成功药物靶标的SNP分析

摘要

人类基因组中存在大量单核苷酸多态性位点（SNP， single nucletide ploymorphysim），而其中很多会随着基因的表达和翻译传递到药物靶标蛋白中，直接或间接影响药物与靶标的结合，从而产生抗药性。Hapmap数据库中记录了大量不同人种的SNP信息，由于特定SNP位点在不同人种中出现频率不同，所以同一药物靶标在不同人种间可能存在不同的SNP频率，进而显示出不同的药物抗性，也就是说不同种类的药物可能适用于不同人群。虽然现已发现很多不同人种用药问题的案例，但是并没有研究者对上市药物（FDA批准）与靶标SNP位点的关系作出评估。
　　本论文结合Hapmap数据库中不同人种的SNP信息对TTD（Therapeutic Targets Database）数据库中成功靶标（至少存在一种上市药物，共69个靶标，158个SNP位点）进行了分析，结果显示多数靶标的SNP位点距离靶标活性位点较远（Distance>15?，146个SNP，占总数的92.4％；57个靶标，占总数82.6%），少数SNP位点距离活性位点较近（6?　　为了能够较好的评估SNP位点对药物结合的影响，首先选用了已知抗性机理的靶标ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase）的C1156Y突变体进行了突变前后的动力学模拟及MM/GBSA计算，计算结果显示的模拟结果与先前的报道完全一致，这说明MM/GBSA在区分药物结合能力强弱方面非常适用（突变前药物结合的焓变为-37.67 kcal/mol，而突变后其焓变为-33.61 kcal/mol）。随后用同样的方法对上述潜在抗性靶标（SNP位点距离活性口袋较近的靶标）及其药物复合体进行了突变前后的动力学模拟及MM/GBSA自由能计算评估。结果显示有3个靶标（Cytochrome P4503A4，Plasminogen，Peroxisome Proliferator Activated Receptor Alpha）在突变后会对其药物产生抗性，此研究结果可能对不同人种的用药选择及针对个体的药物设计提供必要的依据。

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第一章 引言

1.1药理学简介

1.2 SNP位点与抗药性关系简介

1.3药物基因组学简介

1.4 计算机辅助药物设计（CADD）简介

1.5 本论文的研究出发点和研究内容

第二章 成功靶标的SNP映射及距离分析

2.1引言

2.2 生物信息数据库

2.3 技术流程

2.4 结果

2.5 结论

第三章 由SNP位点引起的药物抗性研究—— EML4-ALK的C1156 Y突变对抑制剂Crizotinib 抗性机理的计算分析

3.1计算概要

3.2 EML4-ALK的C1156 Y突变对Crizotinib 抗性机理的计算研究

第四章 三个潜在抗性靶标及抗性机理研究

4.1 Cytochrome P450 3A4（CYP3A4）的L373F突变

4.2 Plasminogen的H133Q突变

4.3 Peroxisome Proliferator Activated Receptor Alpha（PPAR-Alpha）的A268V突变

4.4 小结

第五章 论文总结

参考文献

附录

攻读硕士期间发表的论文

致谢