基于生存资料优效性设计的国际多中心临床试验目标区检验标准的制定研究

摘要

研究背景：
　　近年来，药物研发呈全球化趋势发展，不同国家或地区通过参与国际多中心临床试验，在共享全球临床试验数据的同时共享新药研发资源。国际多中心临床试验是指多位研究者按照同一研究方案在不同国家和地区同时开展临床试验，各个国家和地区同步开始与结束试验并对所有试验数据统一分析。然而国际多中心临床试验(Multi-regional Clinical Trials，MRCT)面临一个挑战：一个新药在原地域审批上市后，若想在新地域得到批准需重复开展试验。重复开展试验的原因在于不同地域人群具有种族敏感性，药代动力学和药效学可能不同。重复开展试验既浪费了研发资源又推迟了药物审批时间，导致药物不能尽早作用于需求人群，并且目标区并没有统一的检验水准和样本量估计的标准。目前有桥接试验的方法试图解决这一问题，但桥接试验是在新药上市后才在新地域开展的，同样存在滞后性的问题。本研究关注的是确定何种标准使国际多中心临床试验中的目标区能够同步注册上市。
　　目的与方法：
　　通过构建生存资料优效性设计的MRCT中目标区数据模型，探索如何在保证目标区有足够的检验效能前提下有效控制目标区条件I类错误并计算相应的目标区样本量及事件数。
　　本研究构建一个双臂优效性设计的生存资料MRCT模型，包括目标区和非目标区，试验组与对照组例数比1:1，以总生存期（Overall Survival，OS）为该研究的主要疗效终点，MRCT检验水准为0.05的水平下，试验组的药物疗效优于对照组。采用Monte Carlo模拟的方法构建MRCT数据模型，在不同目标区检验水准?'的水平上，探讨条件Ⅰ类错误（Conditional False Positive Rate, CFPR）和条件检验效能（Conditional Power, CP）与目标区样本量占总样本量比例的关系。本研究采用SAS9.1.3统计分析软件编写程序模拟数据并进行统计分析。模拟产生两种分布的生存数据（指数分布和Weibull分布），在模拟数据基础上进行统计分析，MRCT优效的基础上进行目标区优效的比较，调整目标区检验水准?'，计算目标区优效所占的比例。建立优效性假设检验并进行统计推断，每种情况模拟10000次。
　　结果与结论：
　　本研究分别对指数分布和 Weibull分布状态的生存资料做了研究，在总体有效（?=0.05且试验组中位生存时间大于对照组中位生存时间）的前提下，进行目标区的试验。在目标区试验组中位生存时间大于对照组的中位生存时间时，比较目标区?'设置不同水平时对应的CFPR或CP，探讨具有可行性的?'并计算目标区样本量及终点事件数。由模拟研究我们得出，生存数据服从指数分布时，目标区的CFPR随着目标区样本比例K和检验水准?'的增加而增加；目标区的CP随着样本比例K和检验水准?'的增加而增加；当?'≤0.5时能够保证CFPR控制在0.5以内；当K≥30％时，设置?'=0.3，需保证?≥0.9（?为目标区降低的风险与MRCT降低的风险比值），目标区CP能够保证在72%以上；设置?'≥0.4时，指数分布下生存资料需保证?≥0.8，目标区 CP能够保证在72%以上。当生存数据服从 Weibull分布时，目标区的CFPR和CP的变化趋势与指数分布下目标区CFPR和CP的变化趋势相似，形状参数γ对CFPR和CP的影响较小。Weibull分布下生存资料，当K≥30%时，设置?'≥0.4时，保证?≥0.9，目标区CP能够保证在76%以上。根据“在MRCT中证实有效的药物，目标区有效的可能性为90%”的假设条件以及研究所得的可行性参数，得校正后的CP在64%以上，校正后的CFPR控制在0.05以下。
　　综上所述，建议MRCT在方案设计时目标区的样本比例不应低于30%，目标区的检验水准不能超过0.5。该标准适用于目标区试验药物疗效相等或略低于MRCT
　　疗效的情形，即0.8≤?≤1的；若估计目标区试验药物疗效与MRCT的疗效相等（?=1），检验水准可适当降低，但不建议低于0.3；若估计目标区试验药物疗效远低于MRCT试验药物疗效（?<0.8），需增大目标区的样本比例（K>0.5），但当K>0.5时，条件Ⅰ类错误会增大，建议慎重考虑。

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文献回顾

1 国际多中心临床试验

2 生存资料模型介绍

1 指数分布生存资料目标区检验标准探讨

1.1 目标区条件检验效能比较研究

1.2 目标区条件I类错误比较研究

1.3 讨论

2 Weibull分布生存资料目标区检验标准探讨

2.1 目标区条件检验效能比较研究

2.2 目标区条件I类错误比较研究

2.3 讨论

3 假定条件下目标区检验标准的制订及目标区样本比例和事件数的确定

3.1 校正后目标区条件检验效能和条件I类错误

3.2 指数分布生存资料目标区样本比例及事件数的确定

3.3 Weibull分布生存资料目标区样本比例及事件数的确定

小结

参考文献

附录

个人简历和研究成果

致谢