丙谷二肽合成工艺改进

摘要

谷氨酰胺是人体内含量丰富的一种氨基酸，参与人体代谢，正常情况时，体内合成可以满足代谢需要，当创伤、剧烈运动、感染等应急和高分解代谢状态下，L-谷氨酰胺的需要量明显超过机体合成L-谷氨酰胺的能力，就需要体外供给谷氨酰胺。由于谷氨酰胺化学性质不稳定，水溶性差、能分解出有毒物质等，导致它在肠外营养的使用中受到限制，需要找到合适的替代品。
　　 N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺二肽简称丙谷二肽，可在体内分解出谷氨酰胺，满足人体代谢需要，且它的化学性质稳定，水溶性好，无毒，因此丙谷二肽可作为肠外营养剂使用。丙谷二肽在国外应用非常广泛，自从我国引进后，它的市场需求量越来越大，市场前景广阔。
　　 现有的丙谷二肽的合成方法有DCC偶联法，有机磷试剂法，NCA法、谷氨酸法等。本论文是关于丙谷二肽的合成工艺的改进，目的是改进由L-乳酸甲酯、二氯亚砜、谷氨酰胺为原料合成丙谷二肽的生产工艺，考察各步反应的影响因素，确定最佳工艺条件，提高丙谷二肽的收率，降低生产成本。
　　 经过研究取得的实验成果如下:L-乳酸甲酯与二氯亚砜进行氯代反应，回流温度为70℃，吡啶作催化剂，n(L-乳酸甲酯)∶n（二氯亚砜）=1∶1.1，几乎定量得到D-2-氯丙酸甲酯粗品;D-2-氯丙酸甲酯水解，pH值为10;两步反应生成D-2-氯丙酸，总收率达到73％，纯度达97.6％。D-2-氯丙酸与二氯亚砜进行氯代反应，回流温度为70℃，DMF作催化剂，n(D-2-氯丙酸)∶n（二氯亚砜）=1∶1.2，得到产品D-2-氯丙酰氯，收率达到90％,纯度达99％以上。由L-乳酸甲酯合成D-2-氯丙酸总收率达65.7％（文献报道为54％）。D-2-氯丙酰氯与谷氨酰胺进行酰化反应，氢氧化钠作缚酸剂，甲苯/水作两相溶剂，n(L-谷氨酰胺)∶n(D-2-氯丙酰氯)∶n（氢氧化钠）=1∶1.2∶2.4，低温下反应得到产物N-(D-2-氯代丙酰)-L-谷氨酰胺，收率达89％，纯度达96％。N-(D-2-氯代丙酰)-L-谷氨酰胺与28％的氨水进行氨解反应合成丙谷二肽，反应温度为60℃，粗品收率达78％，纯度为97.8％。粗品精制后纯度达99.6％，收率为90％。
　　 改进后的丙谷二肽合成路线，反应条件温和，原料价廉易得，成本低，反应过程简单，操作方便，产品收率提高，适合工业化生产。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 氨基酸类药物简述

1．1．1 氨基酸的功能

1．1．2 氨基酸类药物的发展

1．2 多肽简述

1．2．1 多肽功能

1．2．2 多肽的研究前景

1．2．3 多肽的化学合成

1．3 论文的提出

1．3．1 N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(丙谷二肽)功能

1．3．2 N(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺(丙谷二肽)现有的合成方法

1．3．3 合成路线的选择

第二章 丙谷二肽的制备

2．1 实验仪器与药品

2．1．1 实验仪器

2．1．2 实验药品

2．2 丙谷二肽的合成

2．2．1 D-2-氯丙酸的制备

2．2．2 D-2-氯丙酰氯的制备

2．2．3 N-(D-2-氯代丙酰)-L-谷氨酰胺的制备

2．2．4 丙谷二肽的制备

2．3 反应机理探讨

2．4 产品检测与表征

2．4．1 气相色谱检测

2．4．2 高效液相色谱检测

2．4．3 红外光谱检测

2．4．4 核磁共振氢谱检测

第三章 丙谷二肽合成工艺考察

3．1 D-2-氯丙酸合成工艺条件考察

3．1．1 配料比对氯代反应的影响

3．1．2 回流温度对氯代反应的影响

3．1．3 pH对水解反应的影响

3．2 D-2-氯丙酰氯合成工艺条件考察

3．3 N-(D-2-氯代丙酰)-L-谷氨酰胺合成工艺条件考察

3．3．1 碱对酰化反应的影响

3．3．2 溶剂体系对酰化反应的影响

3．3．3 反应温度对酰化反应的影响

3．3．4 配料比对酰化反应的影响

3．4 丙谷二肽合成工艺条件考察

3．4．1 反应温度对氨解反应的影响

3．4．2 氨溶液对氨解反应的影响

3．5 成本核算

第四章 结论

参考文献

附图

致谢