基于活性结构衍生的含氟新烟碱化合物的合成及生物活性研究

摘要

作为昆虫中枢神经系统中乙酰胆碱受体(nAChRs)的激动剂，新烟碱类杀虫剂因其高效谱广、作用机制独特、环境友好等特点，得到世界广泛关注且市场占有率较高。随着新烟碱类杀虫剂的大量频繁使用，导致在全球各地均产生不同程度的抗性，同时其对蜜蜂的毒性也被多个国家和地区报道。而以吡虫啉为代表的商品化新烟碱类杀虫剂分子结构高度相似（硝基、腈基作为药效团）、作用模式相近、彼此之间存在交互抗性。因此，开发全新结构新烟碱杀虫剂则具有特别重要的现实意义。
　　以三氟乙酰基为药效基团的新烟碱杀虫剂则具有与吡虫啉活性相近的生物活性，但其与吡虫啉的作用靶点不同，交互抗性低，成为新的研究热点。本文以六氟乙酰丙酮和三氟乙酸酐为起始原料，经多步反应，引入三氟乙酰基药效团，合成了Ⅰ、Ⅱ两大系列含三氟乙酰基药效基团的新结构化合物，以期解决目前新烟碱杀虫剂存在的抗性和蜜蜂毒性问题。对所合成的化合物通过1H NMR、13C NMR、IR、EA等表征手段确认结构，测试杀虫活性并分析构效关系。
　　1）以六氟乙酰丙酮为初始原料，经卤代、亲核取代等反应，合成出13个含三氟乙酰基药效团的六氟开环类新烟碱化合物。以半翅目昆虫蚜虫为测试对象进行生物活性测试，结果表明：大部分目标化合物表现出较高的杀虫活性，其中化合物A01和A02在10 mg/L测试浓度下校正死亡率达80％以上，1 mg/L下校正死亡率超过50%，与吡虫啉活性相当。构效关系研究表明，含有较大空间位阻取代基的化合物活性低于含有较小空间位阻取代基的化合物，吡啶杂环类化合物活性整体高于噻唑杂环类化合物。
　　2）选取三氟乙酸酐为起始原料，引入内环结构，使药效基团三氟乙酰基与杂环处于双键的同侧以减小空间位阻，通过亲核加成、亲核取代反应合成出14个含三氟乙酰基药效团的顺式开环新烟碱类化合物。生物测试结果表明：部分化合物表现出一定的杀虫活性，其中化合物C01在500 mg/L处理浓度下对蚜虫的校正死亡率达80%以上，C02、D01超过50%；当样品处理浓度减小至100 mg/L时，活性降低；部分化合物未对蚜虫表现出活性。部分化合物未表现出杀虫活性。通过对目标化合物的结构分析，推测分子中的环状结构及支链上空间位阻较大的取代基是导致化合物与乙酰胆碱受体结合时稳定性减弱、活性降低的主要因素。实验反应条件温和、产物易提纯，步骤少、收率高。分析反应温度、催化剂、溶剂及提纯方法对反应速率和收率的影响，确定最佳反应条件。

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第一章 绪论

1.1 概述

1.2 新烟碱类杀虫剂的背景与历程

1.3 新烟碱类杀虫剂的作用模式

1.4 新烟碱杀虫剂近期研究热点

第二章 含氟新烟碱杀虫剂的分子结构设计与研究思路

2.1 课题的提出与研究思路

2.2 六氟开环类新烟碱化合物的合成设计

2.3 顺式开环类新烟碱化合物的合成设计

2.4 主要研究内容及方法步骤

第三章 六氟开环新烟碱化合物的合成、表征及生物活性

3.1主要试剂与仪器设备

3.2吡啶杂环类六氟开环新烟碱化合物的合成与表征

3.3 噻唑杂环类六氟开环新烟碱化合物的合成与表征

3.4 目标化合物的生物活性测试

3.5本章小结

第四章 顺式开环新烟碱化合物的合成、表征及生物活性

4.1主要试剂与仪器设备

4.2吡啶杂环类顺式开环新烟碱化合物的合成与表征

4.3噻唑杂环类顺式开环新烟碱化合物的合成与表征

4.4 目标化合物的生物活性测试

4.5 反应条件的确定

4.6 本章小结

参考文献

致谢

附录