N-(2-羟苯基)-N'-(3-二乙氨基丙基)草酰胺多核配合物的合成、DNA/BSA键合活性与细胞毒活性研究

摘要

目前，用于临床治疗癌症的金属药物数量较少，研发新型的金属抗肿瘤药物成为世界性的重要课题。已投入临床使用的金属抗肿瘤药物中，顺铂作为经典药物，可以通过共价结合的方式与DNA结合，对DNA的复制和转录具有抑制作用。但是，铂类药物的毒副作用以及耐药性，限制了顺铂的临床应用和未来发展。为了开发低毒、高效的金属抗癌药物，我们将研究重点放在与DNA可以发生非共价作用的金属配合物开发上。
　　本论文选择N-(2-羟苯基)-N'-（3-二乙氨基丙基）草酰胺作为桥联配体，合成了一系列具有不同端基配体的多核金属配合物，使用X-射线单晶衍射进行了结构的解析，并采用了紫外、荧光等多种手段研究了配体及其配合物与DNA和牛血清蛋白(BSA)的相互作用模式及强度，对体外细胞毒活性进行了测定。本论文具体研究内容主要包括以下三部分:
　　1、配体及其桥联金属配合物的合成及结构解析:我们以N-(2-羟苯基)-N'-（3-二乙氨基丙基）草酰胺(H3hdpox)(1)作为桥联配体，进行多核配合物的合成，得到了三个双核铜配合物[Cu2(hdpox)(phen)(C2H5OH)](ClO4)· CH3CN(2)、[Cu2(hdpox)(dabt)(CH3OH)](ClO4)·0.5CH3OH(3)、[Cu2(hdpox)(Me2bpy)(H2O)]-(ClO4)(4)和两个三核配合物[Cu3(hdpox)2(H2O)]·H2O(5)、[Ni3(hdpox)2]·H2O(6)。分别运用X-射线单晶衍射、红外光谱和元素分析等方法表征它们的结构。
　　2、配体及配合物与生物大分子DNA/BSA的相互作用研究:采用紫外光谱法、荧光光谱法、粘度法等研究了上述六个化合物与鲱鱼精DNA(HS-DNA)的相互作用;采用紫外光谱法和荧光猝灭光谱法研究了化合物与BSA的相互作用。与DNA的研究结果表明六个化合物均与DNA发生插入作用，平面性强的端基配体有利于配合物与DNA的插入作用，而端基配体空间位阻变大不利于这种插入作用;三核铜(Ⅱ)配合物的键合活性强于三核镍(Ⅱ)配合物。与BSA的研究结果表明，六个化合物均可以BSA发生相互作用;其猝灭BSA内源性荧光的机制为静态猝灭。
　　3、配体及配合物的体外细胞毒活性研究:采用SRB法，研究上述六个化合物对人肝癌细胞(SMMC-7721)和人肺腺癌细胞(A549)两种细胞株的抑制效果。化合物的体外抗肿瘤活性顺序为:2＞3＞4，5＞6。这与配合物的DNA结合活性顺序一致，说明化合物的抗癌活性与化合物的DNA结合活性有关，再次证明金属配合物在细胞内的作用靶点很可能为DNA。

目录

声明

摘要

第一章 前言

1 脱氧核糖核酸和蛋白质简介

1．1 脱氧核糖核酸(DNA)

1．2 蛋白质

2 草酰胺桥联金属配合物

2．1 草酰胺桥联金属配合物的研究意义

2．2 草酰胺桥联配体的分类

3 金属配合物与生物大分子相互作用研究

3．1 金属配合物与DNA相互作用研究

3．2 金属配合物与BSA相互作用研究

4 本论文的研究思路及主要研究内容

第二章 H3hdpox及其双核铜(Ⅱ)配合物的合成、结构及DNA／BSA键合活性研究

1 试验部分

1．1 试剂与仪器

1．2 H3hdpox及其双核铜配合物的合成

1．3 晶体数据收集和结构解析

1．4 配合物与HS-DNA相互作用研究

1．5 配合物与BSA相互作用研究

2 结果与讨论

2．1 H3hdpox及配合物2～4的一般性质及结构表征

2．2 H3hdpox及配合物2～4的晶体结构

2．3 配体及配合物与HS-DNA的相互作用研究

2．4 配体及配合物与BSA的相互作用研究

3 小结

第三章 H3hdpox桥联三核配合物的合成、结构及DNA／BSA键合活性研究

1 试验部分

1．1 试剂与仪器

1．2 三核金属配合物的合成

1．3 晶体数据收集和结构解析

1．4 配合物与HS-DNA、BSA相互作用研究

2 结果与讨论

2．1 配合物5、6的一般性质及结构表征

2．2 配合物5的晶体结构

2．3 配合物6的结构

2．4 三核配合物与HS-DNA的相互作用研究

2．5 配合物与BSA的相互作用研究

3 小结

第四章 草酰胺桥联配体及其配合物抗肿瘤活性研究

1 试验材料

2 试验与方法

3 结果与讨论

参考文献

结论与创新点

附录

致谢

个人简历

撰写及发表的学术论文