羟基脲类抗肿瘤药物及其衍生物的设计合成与初步活性研究

摘要

羟基脲(Hydroxyurea HU)是临床上成熟的抗肿瘤药物,主要用于恶性黑素瘤、白血病和卵巢癌的治疗.本研究以羟基脲为先导化合物,利用电子等排原理,通过缩合、催化氢化等反应对其结构中的N-氨基部位进行结构修饰,设计合成了希夫碱羟基脲、氢化希夫碱羟基脲两个系列的衍生物.反应最终得到11个目标化合物,其化学结构分别由IR、ESI-MS以及<'1>H-NMR等光谱分析所证实.对所合成的目标化合物进行体外抗肿瘤实验,体外药效学实验测定对小鼠淋巴白血病细胞L1210的抑制作用,利用CellTiter 96 Assay MTS/PES试剂盒测出目标化合物的IC<,50>,结果发现希夫碱羟基脲衍生物X-2、X-6、X-7抗小鼠淋巴白血病细胞L1210活性明显高于HU(IC<,50>=80.0×l0<'-6>M),其IC<,50>分别为9.3×10<'-6>M、18.5×10<'-6>M、7.6×10<'-6>M.对目标化合物进行构效关系分析,发现苯环上带有卤素原子和羟基的N-烃基取代羟基脲类化合物表现出较高的抗小鼠淋巴白血病细胞L1210活性,可能与卤素原子的引入使得目标化合物比母体化合物的脂溶性增大有关系.在N-烃基取代羟基脲的衍生物中引入带有卤素的芳基可使化合物的抗肿瘤活性提高这一结论,为新型的抗肿瘤、抗病毒羟基脲类衍生物的设计合成及构效关系研究提供一定的参考.

目录

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符号说明

第一章前言

第二章实验部分

2.1设计思想

2.2目标化合物的化学合成

2.2.1仪器与试剂

2.2.2试剂的处理与纯化

2.2.3合成路线

2.2.4实验方法

2.3目标化合物结构确认及图谱

2.3.1目标化合物的结构确认

2.3.2目标化合物的图谱

2.4合成实验小结

第三章目标化合物体外初步药效学实验

3.1实验材料

3.1.1试剂

3.1.2仪器

3.1.3细胞株

3.2实验方法

3.2.1细胞培养

3.2.2 MTS/PES试剂盒检测目标化合物对L1210的抑制作用

3.3实验结果与讨论

3.3.1目标化合物对L1210的抑制作用实验结果

3.3.2讨论

第四章总结与展望

4.1实验总结

4.1.1合成实验总结

4.1.2初步体外抗L1210活性实验的总结

4.2展望

参考文献

附录Ⅰ目标化合物的结构及中英文名称对照

附录Ⅱ目标化合物IR、MS及H-NMR图谱（一）

附录Ⅱ目标化合物IR、MS及H-NMR图谱（二）

致谢

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