抗耐药菌十四元环大环内酯衍生物的设计、合成与生物活性研究

摘要

从二十世纪五十年代大环内酯抗生素上市以来，已有20余种药物用于临床，在抗感染领域发挥着十分重要的作用。大环内酯类抗生素对革兰阳性菌和某些阴性菌、支原体有较强的抗菌活性，且毒副作用比氨基糖苷类、四环素类和多肽类等抗生素低，特别是很少有青霉素类抗生素的严重过敏反应，因此在临床上得到广泛应用。但是，随着抗生素的广泛应用，特别是持续、不当使用，在临床上出现了严重的耐药问题，耐药性产生的直接后果是严重影响临床疗效，甚至导致治疗失败。 大环内酯类抗生素能与细菌核糖体50S亚基23S rRNA上的酶催化中心V区的核苷酸作用，抑制细菌蛋白质的合成，从而发挥抗菌作用。而细菌对大环内酯的耐药性有多种机制，主要有：核糖体RNA甲基化修饰；核糖体RNA和核糖体蛋白突变；主动外排等。 为了克服细菌的耐药性，使大环内酯类抗生素继续保持抗菌活性，本论文以具有强大抗菌活性的红霉素、甲红霉素为母核，在保留其活性必需基团2'-羟基的基础上，在C-4

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摘要

第一章前言

1.1大环内酯类抗生素的作用机制及细菌的耐药机制

1.1.1大环内酯类抗生素的作用机制

1.1.2细菌对大环内酯类抗生素的耐药机制

1.2十四元大环内酯类抗生素的结构修饰

1.3小结

第二章目标化合物的设计

2.1先导化合物的优化

2.2构效关系

2.3设计的目标化合物

第三章目标化合物的合成

3.1目标化合物的合成

3.1.1中间体Ⅰ的合成

3.1.2目标化合物1a～1k的制备

3.1.3中间体Ⅱ的合成

3.1.4目标化合物2a～2k的制备

第四章目标化合物的抗菌活性

4.1试验原理

4.2实验材料

4.3实验方法

4.4测定结果

4.5讨论

第五章实验总结与展望

5.1实验总结

5.2展望

参考文献

致谢

附录Ⅰ目标化合物结构及名称中英文对照

附录Ⅱ目标化合物的IR、MS、1H-NMR和13C-MR图谱

研究生期间发表的论文