肺腺癌中GSTP1、MDR1基因启动子甲基化和DNMT1蛋白表达的关系及其预后价值的研究

摘要

[目的]：检测肺腺癌中GSTP1和MDR1基因启动子的甲基化和GST-π、Pgp蛋白和DNMT1蛋白表达，探讨GSTP1和MDR1基因启动子甲基化在肺腺癌中的作用，GSTP1和MDR1基因启动子甲基化和DNMT1蛋白表达、相应编码蛋白GST-π、Pgp间的关系，以及GSTP1和MDR1基因启动子甲基化和DNMT1蛋白表达对肺腺癌患者的预后影响。 [方法]：甲基化特异性PCR（MSP）法检测95例肺腺癌和10例正常组织中GSTP1和MDR1基因启动子甲基化水平：免疫组织化学法检测95例肺腺癌、相应癌旁组织和10例正常组织中DNMT1、GST-π、Pgp蛋白表达状况；随访患者，计算患者总生存率、3年生存率；使用SPSS13.0统计软件对所有数据进行统计分析。 [结果]：95例肺腺癌中有29例检测到GSTP1基因启动子甲基化，甲基化率为30.5％，有64例检测到MDR1基因启动子甲基化，甲基化率为67.4％，在10例正常组织中，未检测到GSTP1基因启动子甲基化，但是检测到全部MDR1基因启动子甲基化。经统计学分析，与正常组织相比，GSTP1基因在肺腺癌中出现高甲基化，MDR1基因出现低甲基化，差异具有统计学意义（P<0.05）；95例肺腺癌中，48例DNMT1蛋白表达阳性，39例Pgp蛋白表达阳性，60例GST-π蛋白表达阳性，蛋白表达的阳性率分别为50.5％、41.1％、63.1％，GSTP1、MDR1基因甲基化水平和GST-π、Pgp蛋白表达相关性有统计学意义（P<0.05），两者基因的高甲基化抑制了蛋白的表达，低甲基化促进了蛋白表达；GSTP1、MDR1基因的甲基化水平和吸烟、性别、年龄、肿瘤大小、淋巴结转移、临床分期、病理分级等临床病理参数相关性均无统计学意义（P>0.05）。DNMT1蛋白表达和GSTP1基因甲基化水平成负相关（P〈0.05），与MDR1基因启动子的甲基化相关性无统计学意义（P>0.05）。Kaplan-Meier法分析DNMT1蛋白表达阳性的肺腺癌患者总生存率、3年生存率分别为43.90％，51.22％，阴性表达患者分别为66.26％，74.54％，Log-Rank法分析显示DNMT1蛋白阳性表达是肺腺癌患者预示差的标志（P<0.05）。发生MDR1基因启动子甲基化的肺腺癌患者总生存率、3年生存率分别为64.01％，69.83％，而未发生甲基化患者为24.87％，49.74％，差异有统计学意义（P〈0.05）。COX比例危险回归模型分析得出DNMT1蛋白阳性表达和MDR1基因启动子低甲基化可能是肺腺癌患者预后不良的两个独立危险因素。 [结论]：1.GSTP1基因启动子在肺腺癌中产生高甲基化，而MDR1基因启动子在肺腺癌中却发生了低甲基化。2.肺腺癌中GSTP1和MDR1基因启动子的甲基化和相应的蛋白表达成负相关关系，高甲基化抑制了其蛋白的表达，低甲基化促进了蛋白的表达。3.肺腺癌中GSTP1和MDR1基因启动子的甲基化不是由DNMT1催化的，DNMT其他亚家族成员可能参与其中。4.MDR1基因的低甲基化和DNMT1蛋白的高表达是肺腺癌患者预后不良的两个重要标志。

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