抗耐药菌氮杂内酯类大环内酯衍生物的设计、合成与抗菌活性研究

摘要

大环内酯类抗生素在临床上应用广泛，主要用于呼吸道感染和皮肤软组织感染的治疗。但是，随着抗生素的广泛使用，尤其是滥用，许多细菌对大环内酯抗生素的产生了耐药性，这给临床治疗带来了极大困难。因此，开发新的抗耐药菌大环内酯类抗生素已成为当前药物研究的热点。 抗菌机制研究表明：大环内酯抗生素的作用靶点位于50S亚基肽通道的出口处，紧邻肽酰转移酶中心。当大环内酯抗生素与靶点结合时，会堵塞肽通道，抑制细菌蛋白质的合成，从而产生抗菌作用。细菌可通过多种机制对大环内酯产生耐药性，其主要机制为靶点修饰：耐药菌携带的erm基因表达时会产生甲基化转移酶，可对A2058进行甲基化，从而导致细菌产生MLSB型耐药。因此，基于新靶点设计合成抗耐药菌大环内酯抗生素，是解决细菌耐药性的一条重要途径。 针对大环内酯和酮内酯抗生素存在的缺陷，以细菌核糖体50S亚基23S rRNA V区的核苷酸为第二靶点，设计合成新型抗耐药菌大环内酯抗生素，以便解决耐药菌对大环内酯抗生素的耐药性问题。根据上述设计思想，本论文选择具有强大抗菌活性和优异药代动力学性质的阿奇霉素为先导化合物，通过对C-4

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第一章前言

1.1大环内酯类抗生素概述

1.1.1第一代大环内酯类抗生素

1.1.2第二代大环内酯类抗生素

1.1.3第三代大环内酯类抗生素

1.2大环内酯类抗生素的作用机制

1.3细菌对大环内酯类抗生素的耐药机制

1.3.1靶点修饰

1.3.2主动外排

1.3.3核蛋白变异

1.3.4抗生素失活

1.4十五元大环内酯抗生素研究进展

1.4.1阿奇霉素

1.4.2新型十五元大环内酯衍生物

1.5小结

第二章目标化合物的设计

2.1设计思路

2.2先导化合物的选择

2.2.1母核的选择

2.2.2侧链的选择

2.3先导化合物的优化

2.3.1 A系列目标化合物的设计

2.3.2 B系列目标化合物的设计

2.3.3侧链的设计

第三章目标化合物的合成

3.1 A系列目标化合物的合成

3.2 B系列化合物的合成

3.3侧链的合成

3.4讨论

第四章目标化合物的抗菌活性

4.1实验原理

4.2实验材料

4.3实验方法

4.4测定结果

4.5讨论

第五章总结与展望

5.1总结

5.2展望

参考文献

致谢

附录

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