抗耐药菌十五元氮杂大环内酯衍生物的设计、合成与抗菌活性研究

摘要

大环内酯是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，以红霉素A为代表的第一代大环内酯类抗生素和以阿奇霉素、克拉霉素为代表的第二代大环内酯抗生素在治疗呼吸道感染、支原体、衣原体、肺炎及软组织感染方面发挥了重要作用。然而，近年来，日趋严重的细菌耐药性成为困扰大环内酯类抗生素临床应用的主要问题。因此，开发新的抗耐药菌大环内酯抗生素已成为当前药物研究的热点。
　　 研究表明在PTC至狡窄门防区域内存在三处抗生素结合位点[9，10]：第一处结合位点是结构域V的A2058和A2059，位于肽释放通道入口处；第二处结合位点是结构域V的U2609和其下方结构域Ⅱ的A752，位于肽释放通道入口的另一侧；第三处结合位点是氯霉素或克林霉素的结合位点，位于PTC的A位和P位。
　　 针对大环内酯和酮内酯抗生素存在的缺陷，以已知的结合位点为靶点，设计合成具有多级作用机制的新型抗耐药菌大环内酯衍生物，以解决耐药菌对大环内酯抗生素的耐药性问题。根据上述设计思想，本论文选择具有良好抗菌活性和药代动力学性质的阿奇霉素为先导化合物，通过对C-11、C-12和C-4

目录

文摘

英文文摘

TABLE OF CONTENTS

符号说明

第一章 前言

1.1 大环内酯类抗生素概述

1.2 大环内酯抗生素的作用机制

1.3 细菌对大环内酯类抗生素的耐药机制

1.3.1 核糖体修饰或突变机制

1.3.2 外排机制

1.3.3 钝化酶机制

1.4 大环内酯类抗生素的发展历程

1.4.1 第一代大环内酯类抗生素

1.4.2 第二代大环内酯类抗生素

1.4.3 第三代大环内酯类抗生素

1.4.4 其他结构类型的十五元大环内酯衍生物

1.5 小结

第二章 目标化合物的设计

2.1 母核的选择

2.2 侧链的选择

2.3 设计思想

2.4 目标化合物的设计

2.4.1 J系列目标化合物的设计

2.4.2 K系列目标化合物的设计

2.4.3 L系列目标化合物的设计

第三章 目标化合物的合成

3.1 J系列目标化合物的合成

3.2 K系列目标化合物的合成

3.3 L系列目标化合物的合成

3.4 侧链的合成

3.5 讨论

第四章 目标化合物的抗菌活性

4.1 实验原理

4.2 实验材料

4.3 实验方法

4.4 测定结果

4.5 讨论

4.6 小结

第五章 总结与展望

5.1 总结

5.2 展望

参考文献

致谢

附录Ⅰ 目标化合物结构及中英文名称对照表

附录Ⅱ 目标化合物IR、1H-NMR、MS解析

研究生期间发表论文

学位论文评阅及答辩情况表