植物多酚姜黄素等药物相互作用的研究

摘要

以中草药为代表的植物药已作为药物或保健品广泛应用，许多植物药己被证实对健康是有益的。人们普遍认为植物性的药物是安全的，但是近年来有关植物药与其他药物相互作用的报道日益增多，其安全性引起人们的关注。植物药引起的药物相互作用多发生于慢性疾病长期服药的病人如心脑血管、呼吸系统疾病患者，一些治疗窗窄的药物也易发生药物相互作用。
　　 本论文关注植物多酚类药物姜黄素和葛根素对药物代谢酶的影响并预测可能存在的药物相互作用，为临床用药提供可参考的重要信息。通过对姜黄素和葛根素的体内体外研究，探讨了二者与其他药物联用时的安全性和合理性，对用药安全有重要的意义。
　　 姜黄素和葛根素均是临床疗效确切的中药单体，目前已有多种制剂用于临床。两者的药理作用及药代动力学研究已广泛开展。本文以细胞色素P450为介入点，在体内和体外对二者开展了以下几方面的药物相互作用研究：
　　 1.应用体外肝微粒体模型方法研究姜黄素和葛根素对人肝微粒体中主要CYP450酶亚型的抑制程度，通过测定姜黄素和葛根素对各CYP450酶亚型的IC50值对抑制的程度进行比较。选择的CYP酶亚型模型底物，包括非那西丁(CYP1A2)、硝苯地平(CYP3A4)、甲苯磺丁脲(CYP2C9)、氯唑沙宗(CYP2E1)及右美沙芬(CYP2D6)。建立了快速测定肝微粒体中各模型药物代谢产物的LC-MS/MS方法，包括对乙酰氨基酚、4-羟基甲苯磺丁脲、去氢硝苯地平、O-脱甲基右美沙芬和6-羟基氯唑沙宗，并应用于姜黄素和葛根素的体外酶活性试验，结果显示：
　　 1.1姜黄素对CYP2D6、CYP3A4和CYP2C9有一定的抑制作用，IC50值分别为91.2、45.18和11.29μM；
　　 1.2葛根素对CYP3A4和CYP1A2有一定的抑制作用，IC50值分别为33.21和138.56μM。
　　 2.应用整体动物实验方法研究姜黄素和葛根素在大鼠体内对多种可能联用的药物药代动力学及药效学影响。具体研究包括：姜黄素及葛根素多剂量给药药代动力学的改变；姜黄素及葛根素与抗凝血药华法林的药物相互作用研究；姜黄素及葛根素与抗血小板聚集药氯吡格雷的药物相互作用研究；姜黄素与抗高血压药氯沙坦的药物相互作用研究；葛根素与支气管扩张剂茶碱的药物相互作用研究。在药动学研究中，建立了测定大鼠血浆中姜黄素、葛根素、华法林、氯吡格雷、氯沙坦和茶碱的LC-MS/MS方法。大鼠分为四组，分别是对照组、姜黄素或葛根素高、中、低剂量组，分别预给药(姜黄素采用灌胃的方式，葛根素采用腹腔注射的方式)7天，于第7天给予目标药物，取血，测定对照组和预给药组目标药物的药代动力学参数，并比较各组AUC、T1/2、Cmax及CL。药效学研究中，高、中、低剂量的姜黄素或者葛根素分别与目标药物联合用药7天，与单独用目标药物的对照组比较药效学指标。结果表明：
　　 2.1姜黄素100 mg/kg或葛根素10 mg/kg重复给药对各自在大鼠体内药代动力学过程没有显著影响。
　　 2.2姜黄素100 mg/kg能够影响氯沙坦在动物的体内的代谢，提高其在体内的血药浓度，提示二者之间存在药代动力学方面的相互作用。
　　 2.3姜黄素100 mg/kg能明显改变华法林在大鼠体内药代动力学过程，显著提高AUC和Cmax，CL显著下降。说明大鼠体内姜黄素(100 mg/kg)能促进华法林的吸收并对其代谢有抑制作用。而姜黄素与华法林联合用药与华法林单独用药相比，其抗凝作用没有明显改变，凝血参数PT和INR值办无显著差异。因此姜黄素100 mg/kg对华法林的药代动力学有影响，但对其药效学无影响。
　　 2.4姜黄素100 mg/kg能明显改变氯吡格雷在大鼠体内药代动力学过程，显著提高AUC和Cmax，CL显著下降。表明姜黄素100 mg/kg剂量时，大鼠体内姜黄素血药浓度水平能够促进氯吡格雷的吸收和并对其代谢有抑制作用。但联合给药对氯吡格雷的抗血小板聚集作用没有明显影响。
　　 2.5葛根素200 mg/kg能明显改变茶碱在大鼠体内药代动力学过程，显著降低茶碱的AUC，缩短药物在体内的作用时间及体内的滞留时间。表明200mg/kg葛根素对大鼠体内茶碱代谢的主要代谢酶CYP1A2有诱导作用。
　　 2.6葛根素20 mg/kg、60 mg/kg、200 mg/kg均能显著改变华法林在大鼠体内药代动力学过程，显著提高AUC，延长T1/2，降低CL。说明葛根素能抑制大鼠体内华法林的代谢。但联合用药并不改变华法林的抗凝作用。
　　 2.7葛根素对氯吡格雷在大鼠体内的药代动力学过程无影响。但由于葛根素本身具有抑制ADP诱导的血小板聚集的作用，因此联合应用显示能够增强氯吡格雷抗血小板聚集作用。
　　 综上所述，本论文对植物多酚姜黄素和葛根素从体外和整体动物水平进行了较为系统的药物相互作用研究，从药代动力学和药效学的角度为姜黄素和葛根素与其他药物联合应用提供了可靠的实验室数据。介于姜黄素和葛根素对CYP450酶的影响，在二者与治疗窗窄的药物联用时应特别注意药物剂量的调整，避免药物疗效的降低或者毒副作用的增强，根据患者的反应和实验室检查数据及时调整治疗方案。