29例子宫平滑肌肉瘤的临床资料回顾性分析及P53和MED12基因突变研究

摘要

研究目的:子宫平滑肌肉瘤(Uterine leiomyosarcoma，ULMS)是一类少见的女性生殖系统恶性肿瘤，尽管发病率极低，但恶性程度在所有子宫体恶性肿瘤中居首位，易复发和远处转移。低发病率造成的临床和生物资料的缺乏给子宫平滑肌肉瘤的研究带来了不小困难，目前大多数研究结果局限于对临床资料的回顾性分析。多数学者认为子宫平滑肌肉瘤是一种“DNA不稳定肿瘤”，然而作为“DNA不稳定肿瘤”典型分子改变的P53基因突变仅见于25～43％的子宫平滑肌肉瘤病例，提示其发病机制可能与传统意义上的“DNA不稳定肿瘤”不尽相同。有人认为子宫平滑肌肉瘤源于良性子宫平滑肌瘤(Uterine leiomyoma，ULM)的恶性转化，但多数认为其直接起源于正常的子宫平滑肌细胞。有学者发现，MED12基因突变存在高达70％的ULM中，后来又经过多项研究证实，MED12突变被认为是ULM细胞的特征性改变。
　　因此，本文旨在对ULMS和ULM病例的临床病理资料进行对比分析和预后影响因素检验，并比较检测所纳入病例的P53和MED12基因突变情况，为子宫平滑肌肉瘤的临床管理和预后估计提供参考借鉴，并探索其可能起源和发生发展机制。
　　方法:
　　本文收集山东大学齐鲁医院2005年1月～2015年12月间ULMS病例共29例并随机选取该时间段内ULM病例50例，通过院内病案检索系统及电话随访收集临床资料，对相应随访资料进行回顾性对比分析。应用SPSS22.0统计学软件对患者的发病年龄、绝经情况、初诊症状、生育情况、肿瘤直径、诊断率、手术方式、辅助治疗和临床分期等资料进行描述性统计和相关的检验统计及预后影响因素分析。研究对象的计量资料采用t检验，计数资料选择卡方检验;子宫平滑肌肉瘤患者的预后影响因素分析中，单因素利用Kaplan Meier生存曲线法和log-rank检验法。
　　应用DNA直接测序的方法技术，对纳入的29例ULMS和50例ULM病变蜡块标本组织中P53和MED12基因突变情况进行检测并比较分析。各检验中均以0.05作为差异有统计学意义的p值界限。
　　结果:
　　1.临床特点:
　　1.1发病年龄
　　29例ULMS患者平均发病年龄明显高于50例ULM患者（46.90±10.6岁vS.42.0±8.1岁，p=0.023）。
　　1.2绝经情况
　　ULMS和ULM绝经率分别为27.6％(8/29)vs.6％(3/50)，前者高于后者(p＜0.01)。
　　1.3初诊症状
　　ULMS常见症状依次为“经量增多、经期延长”(34.6％)、“阴道不规则流血”(23.1％)、“下腹部不适”(17.2％)和“阴道流液”(3.4％)，另有17.2％的患者无明显症状于查体时发现，与ULM在初诊症状的构成上有显著差异(p=0.037)，且阴道不规则流血的发生率较后者高(23.1％vs.8.0％，p=0.029)。
　　1.4生育情况
　　ULMS和ULM患者的平均怀孕次数、分娩次数和流产次数均无显著差别(p=0.082, p=0.956, p=0.068)。
　　1.5肿瘤直径及个数
　　ULMS和ULM瘤体的平均直径无显著差异8.1±2.8cm vs.11.5±5.3cm(p=0.130)，而ULMS更倾向于单发(p=0.024)。
　　1.6手术病理分期
　　ULMS中FIGOⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期病例分别占69.0％(20/29)、3.4％(1/29)、13.8％(4/29)、13.8％(4/29)。ULM均局限于子宫体。
　　1.7肿瘤标志物
　　ULMS患者中有11例行术前CA125检查，阳性率为27.3％(3/11)。
　　1.8诊断率
　　ULMS患者的术前诊断率和术中快速病理确诊率均明显低于ULM患者(23.1％vs.94％，p＜0.05;50％vs.100％，p＜0.05)，二者的术后常规病理确诊率均为100％。
　　1.9治疗方案
　　29例ULMS均行手术治疗切除子宫及双侧附件，其中23例行术后辅助化疗，2例行化疗和放疗。50例ULM患者中有14例行子宫切除(28％)，余36例行肌瘤挖除。
　　1.10病理结果
　　ULMS中高分化者占62.5％，低分化者占37.5％，淋巴结转移率为0％。PR、P53、P16、SMA、Desmin阳性率依次分别为50.0％(6/12)、55.6％(5/9)、66.7％(6/9)、100％(8/8)、77.8％(7/9)，Ki67平均阳性率为39.2％。
　　2.生存率及预后影响因素分析
　　随访27例ULMS患者1年、2年、5年的总体生存率为80.1％、62.2％、39.1％。手术病理分期为影响患者预后的唯一单因素，分期愈晚，预后愈差(p＜0.01)。
　　3.P53和MED12基因突变率
　　本文所纳入的ULMS和ULM病例组织标本中P53和MED12基因的突变率均有显著差异，分别为24.1％(7/29)vs.0％(0/50)(p＜0.01)和10.3％(3/29)vs.74％(37/50)(p＜0.01)。
　　结论:
　　1.ULMS平均发病年龄显著高于ULM，二者的主要临床表现症状构成差别明显，尤其ULMS的阴道不规则流血的发病率较后者明显升高。
　　2.ULMS的术前诊断率极低，选择术中快速病理检查可明显提高术中诊断率。
　　3.手术是ULMS的主要治疗方式，全子宫切除+双侧附件切除是基本术式，术后辅以化疗或放疗对提高总体生存率效果不肯定。
　　4.ULMS的总体生存率极低，手术病理分期是影响其预后的单因素。
　　5.ULMS的P53基因突变率明显低于卵巢浆液性癌和Ⅱ型子宫内膜癌，提示其“DNA不稳定性”发生机制可能不同;且MED12基因突变率亦与ULM差异显著，提示ULMS并非由后者恶变而来，而可能直接起源于子宫平滑肌细胞或存在相应的癌前病变。

目录

声明

摘要

符号说明

前言

资料与方法

一、资料来源

二、方法

结果

一、基本病例特点

二、诊断情况

三、手术治疗情况

四、术后常规病理情况

五、辅助治疗情况

六．影响预后的因素分析

七、P53和NED12基因突变情况

讨论

一、子宫平滑肌肉瘤的流行病学研究

二、子宫平滑肌肉瘤的诊断

三、子宫平滑肌肉瘤的治疗

四、预后影响因素

五．NED12基因突变

六、P53基因突变率

结论

参考文献

附表

致谢

学位论文评阅及答辩情况