摘要
1 绪论
1.1 研究背景
1.2 酪氨酸激酶及其作用机制
1.2.1 酪氨酸激酶的结构
1.2.2 活化机制
1.2.3 激酶的活性构象与非活性构象
1.3 激酶抑制剂
1.3.1 Ⅰ类抑制剂
1.3.2 Ⅱ类抑制剂
1.4 药物设计
1.5 计算机辅助药物设计(CADD)
1.5.1 基于受体结构的药物设计方法(SBDD)的过程
1.5.2 基于配体结构的药物设计方法(LBDD)的过程
1.6 新化学实体的发现
1.6.1 虚拟筛选
1.6.2 化合物组合库
1.6.3 全新药物设计
1.6.4 骨架跃迁
1.6.5 反向分子对接
1.7 新化学实体的早期评价
1.7.1 药效团
1.7.2 ADME
1.7.3 霉性
1.8 本课题研究内容及选题意义
2 吲哚衍生物类VEGFR-2酪氨酸激酶第Ⅰ类抑制剂的从头设计
2.1 从头设计
2.1.1 LigBuilder v2.0简介
2.1.2 LigBuilder v2.0安装
2.1.3 LigBuilder v2.0使用说明
2.1.4 分子设计过程
2.2 分子类药性筛选
2.2.1 类药性筛选平台FAF-Drugs2简介
2.2.2 FAF-Drugs2筛选流程
2.2.3 FAF-Drugs2中的描述符、特性和规则
2.2.4 FAF-Drugs2中的物化性质筛选细则
2.2.5 类药性筛选
2.3 分子对接与虚拟筛选
2.3.1 分子对接简介
2.3.2 分子对接过程与结果
2.3.3 分子动力学模拟
2.3.4 结合模式分析
2.4 本章小结
3 吲哚衍生物类VEGFR-2酪氨酸激酶双重抑制剂的从头设计
3.1 分子设计过程
3.1.1 分析结合口袋
3.1.2 产生新分子
3.2 分子类药性筛选
3.3 分子对接
3.3.1 已上市VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂的分子对接
3.3.2 通过类药性筛选的小分子与非活性构象的对接
3.3.3 通过类药性筛选的小分子与活性构象的对接
3.4 本章小结
4 吲哚衍生物的合成探索
4.1 目标产物逆向合成分析
4.2 合成路线设计
4.3 所用主要仪器和试剂
4.3.1 仪器
4.3.2 试剂
4.4 吲哚-3-甲酸的合成
4.4.1 吲哚甲醛氧化法
4.4.2 三氟乙酸酐法
4.4.3 结果与讨论
4.5 吲哚-3-甲酰氯的合成
4.6 2-氨基苯并咪唑的合成
4.6.1 硫脲法
4.6.2 氰胺法
4.6.3 结果与讨论
4.7 N-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的合成
4.8 本章小结
结论与展望
参考文献
附录
致谢
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