吡唑并吡啶类酪氨酸激酶抑制剂的合成

摘要

在全球范围内，任何形式的癌症都承担着主要的疾病负担。近几十年来，我们在癌症发病机制的研究方面获得了一定成就。现在很清楚，癌症通过多步诱变过程产生，由此癌细胞获得一些共同的特性，比如血管新生。目前，抗血管生成的治疗已经成为经批准的癌症治疗方法，血管内皮生长因子（VEGF-A）及其酪氨酸激酶受体VEGFR-2是对抗癌症的有效靶点，因为这个系统是肿瘤血管生成的主要参与者。研究显示，减少血管生成的靶向VEGFRs的酪氨酸激酶抑制剂，也具有抗癌活性，这些抑制剂通常是小分子化合物，通过结合蛋白激酶结构域的ATP口袋作用于ATP竞争机制。本文主要对运用计算机辅助药物设计(CADD)方法设计出的吡唑并吡啶类化合物的合成进行探索。 1、首先，取代的吡啶衍生物和羟胺-O-磺酸在90℃下反应生成中间体N-氨基吡啶盐，然后，在K2CO3的存在下，N-氨基吡啶盐和丙炔酸乙酯经1,3-偶极环加成反应生成吡唑[1,5-a]并吡啶-3-羧酸乙酯衍生物，随后在碱性条件下水解，得到取代的吡唑[1,5-a]并吡啶-3-羧酸。 2、对苯并噻唑衍生物的合成进行了探索，成功合成出2-氨基苯并噻唑和2-羟甲基苯并噻唑。以苯胺为原料，与硫氰酸铵、液溴反应合成了2-氨基苯并噻唑；以邻氨基苯硫酚和羟基乙酸为原料，在盐酸的作用下，合成了2-羟甲基苯并噻唑。 3、对喹啉醇类化合物的合成进行了探索，成功合成出3-硝基-6-甲基-4-喹啉醇。在NaOH溶液中，硝基甲烷自身反应，得到硝基乙醛肟钠盐，生成的钠盐经酸化得到中间体硝基乙醛肟，将得到的硝基乙醛肟与5-甲基-2-氨基苯甲酸反应，生成中间体5-甲基-2-(2-硝代乙烯基亚胺)苯甲酸；该中间体在醋酸钾、醋酸酐的作用下，生成3-硝基-6-甲基-4-喹啉醇。 4、将合成的吡唑并吡啶衍生物和2-氨基苯并噻唑衍生物，在三乙胺的作用下，通过酰胺键进行连接，得到一系列由酰胺键连接的吡唑并吡啶-苯并噻唑类目标化合物。

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1 绪论

1.1研究背景

1.2 恶性肿瘤的特征

1.2.1维持增殖信号（Sustaining Proliferative Signaling）

1.2.2抵抗细胞死亡（Resisting Cell Death）

1.2.3无限复制（Enabling Replicative Immortality）

1.2.4诱导血管生成（Inducing Angiogenesis）

1.2.5逃避生长抑制（Evading Growth Suppressors）

1.2.6激活浸润和转移（Activating Invasion and Metastasis）

1.2.7基因组不稳定性与突变（Genome Instability and Mutation）

1.2.8促进肿瘤的炎症（Tumor-Promoting Inflammation）

1.2.9重新编程能量代谢（Reprogramming Energy Metabolism）

1.2.10逃避免疫摧毁（Evading Immune Destruction）

1.3肿瘤血管生成与VEGF/VEGFR

1.3.1肿瘤血管生成

1.3.2血管内皮生长因子（VEGF）

1.3.3血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）

1.3.4 VEGF/VEGFR-2信号转导通路

1.4作用于VEGFR的分子靶向药物研究现状

1.4.1 VEGFR分子靶向药物研究现状

1.4.2 已批准临床应用的VEGFR小分子靶向药物

1.4.3 其他有前途的靶向VEGFR的小分子化合物

1.5 课题的研究意义和内容

2 吡唑[1,5-a]并吡啶类衍生物的合成

2.1合成方法介绍

2.1.1 由N-氨基吡啶盐合成

2.1.2 由1-氮杂环丙烯合成

2.1.3 由吡唑衍生物合成

2.2合成路线的拟定

2.3反应机理简介

2.3.1 1,3-偶极环加成反应合成吡唑[1,5-a]并吡啶-3-羧酸乙酯的反应机理

2.3.2 羧酸与氯化亚砜酰氯化的反应机理

2.4 实验仪器与试剂

2.4.1 实验仪器

2.4.2 实验试剂

2.5 取代N-氨基吡啶盐类化合物的合成

2.5.1 取代N-氨基吡啶盐类化合物合成方法

2.5.2 取代N-氨基吡啶盐类化合物的合成讨论

2.5.3 不同反应条件对合成N-氨基吡啶盐的影响

2.5.4 正交试验结果与讨论

2.5.5 取代N-氨基吡啶盐类化合物的合成结果

2.6 取代吡唑[1,5-a]并吡啶-3-羧酸乙酯类化合物的合成

2.6.2 取代吡唑[1,5-a]并吡啶-3-羧酸酯类化合物的合成讨论

2.6.3 不同反应条件对合成取代吡唑[1,5-a]并吡啶-3-羧酸酯的影响

2.6.4 正交试验结果与讨论

2.6.5 取代吡唑[1,5-a]并吡啶-3-羧酸酯类化合物的合成结果

2.7 取代吡唑[1,5-a]并吡啶-3-羧酸类化合物的合成

2.7.1 取代的吡唑[1,5-a]并吡啶-3-羧酸类化合物的合成方法

2.7.2 取代的吡唑[1,5-a]并吡啶-3-羧酸类化合物的合成结果

2.8 取代吡唑[1,5-a]并吡啶-3-酰氯类化合物的合成

2.8.2 取代吡唑[1,5-a]并吡啶-3-酰氯的合成结果与讨论

2.7本章小结

3 苯并噻唑类衍生物的合成

3.1实验仪器与试剂

3.1.1 实验仪器

3.1.2 实验试剂

3.2 2-羟甲基苯并噻唑的合成

3.2.2 不同反应条件对合成2-羟甲基苯并噻唑的影响

3.2.3 正交试验结果与讨论

3.3 2-氨基苯并噻唑的合成

3.3.1 2-氨基苯并噻唑的合成方法

3.4本章小结

4 3-硝基-6-甲基-4-喹啉醇的合成

4.1合成路线的拟定

4.2反应机理简介

4.2.1 合成5-甲基-2-(2-硝代乙烯基亚胺)苯甲酸的反应机理

4.2.2 合成3-硝基-6-甲基-4-喹啉醇的反应机理

4.3 实验仪器与试剂

4.3.1 实验仪器

4.3.2 实验试剂

4.4 5-甲基-2-(2-硝代乙烯基亚胺)苯甲酸的合成

4.4.1 5-甲基-2-(2-硝代乙烯基亚胺)苯甲酸的合成方法

4.4.2 5-甲基-2-(2-硝代乙烯基亚胺)苯甲酸的合成讨论

4.4.3 反应条件对合成5-甲基-2-(2-硝代乙烯基亚胺)苯甲酸的影响

4.4.4 正交试验结果与讨论

4.4.5 5-甲基-2-(2-硝代乙烯基亚胺)苯甲酸的合成结果

4.5 3-硝基-6-甲基-4-喹啉醇的合成

4.5.1 3-硝基-6-甲基-4-喹啉醇的合成方法

4.5.2 3-硝基-6-甲基-4-喹啉醇的合成讨论

4.5.3 反应条件对合成3-硝基-6-甲基-4-喹啉醇的影响

4.5.4 正交试验结果与讨论

4.5.5 3-硝基-6-甲基-4-喹啉醇的合成结果

4.6本章小结

5 酰胺键连接的吡唑并吡啶-苯并噻唑类衍生物的合成

5.1合成方法介绍

5.1.1 氨或胺与酰卤的酰化反应

5.1.2 氨或胺与酸酐的酰化反应

5.2合成路线的拟定

5.3 实验仪器与试剂

5.3.1 实验仪器

5.3.2 实验试剂

5.4 实验部分

5.4.1 酰胺键连接的吡唑[1,5-a]并吡啶-苯并噻唑衍生物的合成方法

5.4.2 酰胺键连接的吡唑[1,5-a]并吡啶-苯并噻唑衍生物的合成讨论

5.4.3 反应条件对合成酰胺键连接的吡唑[1,5-a]并吡啶-苯并噻唑衍生物的影响

5.4.4 正交试验结果与讨论

5.4.5 酰胺键连接的吡唑[1,5-a]并吡啶-苯并噻唑衍生物的合成结果

5.5终产物的分子对接结果

5.6本章小结

全文结论与展望

参考文献

附录

致谢

攻读学位期间发表的学术论文