咪唑四嗪酮类化合物和其前体药物的设计、合成及其抗癌活性研究

摘要

咪唑四嗪酮类抗癌药物是一类化学结构简单、疗效独特的DNA烷化剂.以CCRG 81010和CCRG 81045为先导化合物,有目的地设计合成9个咪唑三嗪酮类化合物(Ⅰ<,1>~Ⅰ<,9>)和14个咪唑四嗪酮类化合物(Ⅱ<,1>~Ⅱ<,3>,Ⅲ<,1>,Ⅲ<,2>,Ⅳ<,1>~Ⅳ<,9>),经元素分析、IR、<'1>H-NMR、<'13>C-NMR和MS等分析数据确证其中16个为未见文献报道的新化合物.研究了以5-氨基咪唑-4-甲酰胺(AIC)为原料,经中间体5-氨基-1(N-取代胺甲酰基)咪唑-4-甲酰胺(Ⅶ),合成咪唑三嗪酮类化合物(Ⅰ<,1>~Ⅰ<,9>)和咪唑四嗪酮类化合物(Ⅳ<,1>~Ⅳ<,5>的化学反应规律.初步探讨了苯并三唑-1-氧三吡咯磷氟磷酸盐(PyBOP)和O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲氟硼酸盐(TBTU)的催化机制与活性特点.在Pd(PPh<,3>)<,4>/PPh<,3>的作用下,头孢菌素2位烯丙酯水解.在这个钯催化的均相氢解反应中,可溶性的钯π-烯丙基络合物是关键中间体.发生在2位羧基和3位侧链亚甲基上的一系列反应结果证实了3,4位不饱和头孢菌素是热力学稳定结构.该文还总结了58个头孢菌素类化合物的氢谱规律.发生在2位羧基和3位侧链亚甲基上的一系列反应结果证实了3,4位不饱和头孢菌素是热力学稳定结构.该文还总结了58个头孢菌素化合物的氢谱规律.

目录

文摘

英文文摘

ABBREVIATIONS

NOMENCLATURE

第一章前言

第二章咪唑三嗪酮和咪唑四嗪酮类化合物的设计

第三章头孢菌素-咪唑四嗪酮类前体药物的设计

第四章合成路线选择和设计

4.1咪唑三嗪酮和咪唑四嗪酮类化合物的合成

4.2头孢菌素-咪唑四嗪酮前体药物（V1～V7,VI1～VI9）的合成

4.3头孢菌素中间体的合成

第五章结果与讨论

5.1咪唑三嗪酮和咪唑四嗪酮类化合物的合成及图谱数据

5.1.1咪唑三嗪酮和咪唑四嗪酮类化合物的合成

5.1.2咪唑三嗪酮和咪唑四嗪酮类化合物的图谱数据

5.2头孢菌素-咪唑四嗪酮类前体药物的合成、图谱分析和生物活性

5.2.1头孢菌素-咪唑四嗪酮类前体药物的合成

5.2.2头孢菌素-咪唑四嗪酮类前体药物的图谱数据和图谱分析

5.2.3头孢菌素-咪唑四嗪酮类前体药物的生物活性

第六章结论

CHAPTER7：EXPERIMENTAL

7.1ORGANIC SYNTHESIS

7.1.1 IMIDAZOTRIAZIONES AND IMIDAZOTETRZINONES

7.1.2 CEPHALOSPORIN-IMIDAZOTETRAZINONE PRODRUGS

7.1.3 ACTIVE INTERMEDIATES OF CEPHALOSPORINS

7.2 BIOACTIVITY TESTS

7.2.1 CYTOTOXICITY ASSAY

7.2.2 TESTING TO ASSESS WHETHER THE NOVEL COMPOUNDS ARE SUBSTRATES OF SELECTED β-LACTAMASES

7.2.3 ANTIMICROBIAL ACTIVITY

参考文献

CURRICULUM VITAE

ACKNOWLEDGEMENTS

部分化合物的图谱（一）

部分化合物的图谱（二）

部分化合物的图谱（三）

部分化合物的图谱（四）

抗体导向的酶催化前体药物疗法(ADEPT)的研究进展