难溶性药物格列齐特口服控（缓）释制剂的研究

摘要

格列齐特(gliclaizde) 是常用的口服降糖药之一，属于第二代磺酰脲类降糖药物。本文在考察药物与辅料性质的基础上，分别采用凝胶骨架技术、渗透泵技术及膜控微丸技术，制备出了均可在12小时内控(缓) 释放的格列齐特凝胶骨架型缓释片、双层渗透泵型控释片和膜控缓释微丸。 以进口格列齐特缓释片 (参比制剂) 的释放度为依据，在单因素考察的基础上，以处方中乳糖、两种HPMC的用量3个因素为实验因素，通过正交实验筛选出了格列齐特凝胶骨架型缓释片的最优处方工艺，采用f<,2>相似因子法评价自制缓释片和参比制剂的体外释放行为，f<,2>值为84，表明两者的体外释放行为较为相似；在不同的介质种类、转速下，两者释放度亦无明显差异；自制缓释片和参比制剂12小时的释药均呈一级释放特征。 在固定包衣工艺参数的条件下，就片芯组成、衣膜处方、制备工艺和体外释药条件等因素对格列齐特双层渗透泵型控释片释药行为的影响进行了单因素考察，采用相似因子法判定不同因素对释药行为的影响，结果表明：在实验考察的范围内，对于含药层处方：聚氧乙烯的分子量、乳糖的用量、HPMC的用量、载药量对于控释片的体外释药行为有影响，而PVP 的用量则对控释片的体外释药行为无显著影响；对于助推层处方：聚氧乙烯的分子量、聚氧乙烯的用量、促渗剂种类、NaCI 的用量、HPMC 的用量对于控释片的体外释药行为均有影响；对于包衣膜处方：PEG 的种类、PEG4000的用量、包衣膜的重量对于控释片的体外释药行为有影响，而释药孔径则对控释片的体外释药行为无显著影响；对于体外释药条件：只有温度对于控释片的体外释药行为有影响，而溶出装置、介质种类、离子强度、转速对于控释片的体外释药行为均无显著影响。此外，片芯硬度对于控释片的体外释药行为也无显著影响。经对单因素实验中各处方释放曲线的比较分析、优化，获得了预期目标的优化处方，制备格列齐特双层渗透泵型控释片，其体外释药零级特征明显。初步稳定性考察实验证明，格列齐特双层渗透泵型控释片除对高湿条件较为敏感外，在其它影响因素条件下均很稳定。 采用市售空白母核，以微晶纤维素、淀粉为稀释剂，微粉硅胶为助流剂，3％PVP水溶液为粘合剂，通过考察各项工艺参数对微丸制备过程的影响，确定了主要工艺参数为粘合剂喷液速度及供粉速度，在优化条件下采用粉末层积法制备了格列齐特微丸。并采用Eudragit RLl00／Eudragit RSl00混合包衣制备了膜控缓释微丸。经过包衣工艺和处方影响因素考察，确定了最佳包衣工艺和包衣液处方，由该工艺及处方制备出的格列齐特缓释微丸的体外释药行为对介质种类、介质温度、转速均无显著变化。曲线拟合结果表明膜控缓释微丸体外释放呈一级释放特征。 采用双周期交叉实验设计，测定了beagle犬于空腹状态下服用受试制剂(自制格列齐特缓释片)与参比制剂(进口格列齐特缓释片)的体内药时曲线。自制格列齐特缓释片和进口格列齐特缓释片的AUC<,0～∞>分别为(43.72±1.72)和(41.29±2.94)μg·h／ml；T<,max>分别为(7.674±0.52)和(7.33±0.82)h；C<,max>分别为(3.856±0.105)和(3.643±0.095)btg／ml；t1／2分别为(20.93±2.41)和(16.47±1.90)h，相对生物利用度为105.9％。对自制格列齐特缓释片体内外释药行为进行了相关性评价，其结果表明：体内外相关性良好(r=0.9736)。

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摘要

前言

第一章制剂处方前研究

第二章格列齐特凝胶骨架缓释片的处方工艺研究

第三章格列齐特双层渗透泵控释片的处方工艺研究

第四章格列齐特缓释微丸的处方工艺研究

第五章格列齐特缓释片药物动力学及体内外相关性评价

全文结论

参考文献

致谢