坎地沙坦对裸鼠子宫内膜癌荷瘤生长抑制的机制研究

摘要

目的:
　　 探讨血管紧张素Ⅱ-1型受体(AT1R)拮抗剂坎地沙坦是否可以抑制子宫内膜癌裸鼠荷瘤模型的肿瘤生长，并且研究其可能作用的机制。
　　 方法:
　　 将24只BALB/C裸鼠随机分成3组，每组8只，建立子宫内膜癌裸鼠荷瘤模型，第1组为空白对照组，第2组为坎地沙坦10mg/kg.d组，第3组为坎地沙坦100mg/kg.d组。裸鼠从接种肿瘤的当天开始，对照组每天给予0.2ml生理盐水，第2组每天给予坎地沙坦10mg/kg+0.2ml生理盐水，第3组每天给予坎地沙坦100mg/kg+0.2ml生理盐水，均为腹腔注射，连续应用28天。观察各组裸鼠成瘤时间和成瘤率、测量肿瘤体积、绘制成瘤曲线，并测量3组裸鼠体重的变化。采用HE染色确定为子宫内膜癌，并且对比组织病理的不同。采用免疫组化法观察坎地沙坦对BALB/C裸鼠子宫内膜癌皮下瘤血管内皮生长因子(VEGF)和微血管密度(MVD)的影响。应用实时免疫荧光定量PCR(real-time PCR)分析各组BALB/C裸鼠子宫内膜癌皮下瘤磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)mRNA，丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(Akt)mRNA的表达变化。
　　 结果:
　　 1、第1组、第2组、第3组裸鼠子宫内膜癌皮下瘤体积分别为678.44±260.70mm3、438.73±132.32mm3和306.11±96.28 mm3。与对照组相比，第2组和第3组裸鼠子宫内膜癌皮下瘤体积均显著减少(P＜0.05)。但第2组和第3组之间裸鼠子宫内膜癌皮下瘤体积无显著性差异(P=0.61＞0.05)。第2组和第3组的抑瘤率分别为35.33％和54.89％。各组裸鼠体重变化无明显差异，且差异也不具有统计学意义(P=0.89＞0.05)。
　　 2、对照组平均微血管密度(MVD)为13.8±2.2，而第2组和第3组平均微血管密度(MVD)分别为6.5±0.6，5.5±0.9，与对照组相比其差异具有明显统计学意义(P＜0.05)。但第2组和第3组平均微血管密度(MVD)的差异不具有统计学意义(P=0.201＞0.05)。对照组VEGF的阳性表达率为87.5％，远高于第2组的45％及第3组的36.7％，其差异具有显著的统计学意义(P＜0.05)。然而虽然第2组VEGF阳性表达率略高于第3组，但是却不具有统计学意义(P=0.294＞0.05)。
　　 3、第2组皮下瘤中的PI3KmRNA、AktmRNA分别是对照组的35％和82％(P＜0.05)。第3组皮下瘤中的PI3KmRNA、AktmRNA分别是对照组的21％和79％(P＜0.05)，虽然第3组皮下瘤中PI3KmRNA、AktmRNA的表达低于第2组，但其差异不具有统计学意义(P=0.193＞0.05和P=0.65＞0.05)。
　　 结论:
　　 AT1R拮抗剂坎地沙坦通过抑制肿瘤的血管生成和PI3K/Akt信号通路（该通路与肿瘤细胞的增殖有关），从而抑制子宫内膜癌的裸鼠荷瘤的生长，提示坎地沙坦AT1R拮抗剂将可能成为治疗子宫内膜癌的一种新型药物。

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