辽宁省县级医院急性ST段抬高型心肌梗死患者诊疗水平和变化趋势评价及院内死亡风险预测模型研究

摘要

目的：⑴了解新版本指南出台以来辽宁省基层医院ST段抬高型心肌梗死患者(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)的临床特征、诊疗现状及近五年变化趋势，并比较基层医院的临床实践与临床指南之间的差距，探讨不同时期患者发生院内结局的主要影响因素，为辽宁省基层医院建立因地制宜的STEMI诊疗策略提供依据。⑵Cox比例风险模型是在随访资料的预后因素筛选及预测过程中应用最广泛的模型(基本形式为:h(t|x)=h0(t)exp(Xβ)。但Cox比例风险模型的一个重要应用前提是必须满足比例风险假定（Proportional hazards assumption，PH假定），即h(t）/h0(t)为固定值，协变量对生存率的影响不随着时间的改变而改变。在实际应用中，研究人员往往忽视对比例风险假定的检验。此时，若某变量不满足比例风险假定，将会导致模型拟合结果与观察结果相背离，造成模型拟合不准确的不良后果。本研究拟用实例数据演示比例风险假定的检验过程，并逐步建立Cox依时协变量模型，探讨辽宁省基层医院STEMI患者出院后的一年随访预后影响因素。⑶建立适宜辽宁省基层医院STEMI患者的院内死亡风险预测模型，准确预测患者发生院内死亡的概率，为个体化干预高危患者提供临床依据，降低STEMI患者的院内死亡率。
　　方法：①本研究分两个阶段进行。第一阶段为2009年6月至2010年6月，在12家县级医院进行，患者本人或者其监护人签署知情同意书后，由受过专门培训的研究人员利用提前设计好的问卷进行调查填写。第二阶段，研究人员前往8家县级医院病案管理中心，扫描2015年1月-2015年12月间所有急性ST段抬高型心肌梗死患者住院期间的病案资料。然后由接受过统一培训的研究人员利用微调后的问卷进行病案提取工作。所有的诊疗措施完全取决于当地的医师，不受研究人员的干预。主要收集的观察指标包括人口资料、心血管危险因素、既往史、入门基本临床特征、住院时间及费用、再灌注治疗措施、用药、实验室检测指标和临床终点事件。主要终点事件为全死因死亡和主要不良心血管事件;次要终点事件为24小时内全死因死亡、心源性休克、心脏骤停、急性脑卒中、再发心肌梗死及出血。分类变量表达为频数（频率），并采用x2检验进行组间比较的检验。连续性变量根据资料的分布类型可以表达为均数（标准差）或中位数（四分位数），并采用Studentt检验或者非参数Wilcoxon秩和检验进行组间比较。采用多因素逐步Logistic回归分析的方法分别探讨2010年、2015年STEMI患者发生院内死亡及主要不良心血管事件的独立影响因素。②STEMI患者出院后，随访工作由指定的研究人员采用拨打电话的方式对患者本人或其亲属进行随访。随访的内容包括随访期间的用药信息及心血管终点事件。当患者的电话经多次拨打仍无法接通时，我们将利用公安局的死亡人口信息登记管理系统作为辅助手段进行随访。主要临床终点事件是随访期间全死因死亡和主要不良心血管事件。次要终点事件为随访期间再发心肌梗死、脑卒中、因心血管事件血运重建、出血、心衰和再次住院。比例风险假定检验依次采用以下方法:Kaplan-Meier生存曲线比较法、log[-logSi(t)]对t的图示法、时协变量法和线性相关检验法。进行比例风险假定检验后，首先采用单因素Cox回归分析，根据α=0.10的水准筛选出潜在的预后影响因素;然后将筛选出来的因素及经检验后不符合比例风险假定的因素全部纳入Cox回归模型进行多因素回归分析;最后在模型中引入时协交互作用项（仅限于不符合比例风险假定的变量），比较引入时协交互作用项前后模型的变化。③基于建模人群，分别建立基于基线情况、用药、再灌注治疗以及综合考虑三方面因素的STEMI患者院内死亡风险预测模型。首先进行单因素Logistic回归分析，以单因素分析P值小于0.05作为入选标准，将有统计学意义的变量纳入相应的预测模型，计算模型预测概率。利用各模型所得的预测概率绘制ROC曲线，并通过计算各ROC曲线下的面积AUC评价不同模型的预测效力。为了进一步比较各模型的优劣，选出最优模型，我们以基线模型（预测模型1）为参照计算新模型的净重分类改善指数和整体鉴别改善指数。本研究分别采用时序分割法和随机分割法两种策略来对各院内死亡风险预测模型进行内部验证。经过两种方法内部验证后，显示各预测模型较为稳定，因此我们最终将建模队列和验证队列的人群合并。然后按照前面提到的建模方法，重新建立各风险预测模型，并使用不同的指标对重建后的模型进行再次评价。采用R软件的pROC程序包计算各预测模型的AUC及其95％的可信区间;PredictABEL程序包计算各预测模型的NRI、IDI以及它们的95％的可信区间;PredictABEL程序包绘制标定图(Calibration plot)评价重建后的预测模型的标定能力，并进行Hosmer-Lemeshow x2拟合优度检验。采用MedCalc软件计算两个模型AUC的差值Delta-AUC及其95％的可信区间。
　　结果：⑴两个阶段分别收集607和637名STEMI患者。从2010年到2015年，STEMI患者的中位年龄从63岁增加到65岁(P=0.04)。高血压患病率由原来的45.96％上升到51.65％(P=0.045)。与2010年的STEMI患者比较，2015年有介入治疗史或脑卒中史的STEMI患者比例更高（P=0.04和P＜0.01）。2015年的STEMI患者出现明显胸部不适症状者比例较低(86.03％ vs.91.10％，P＜0.01)，且Killip分级＞1者比例较高（35.48％ vs.29.16％，P=0.02）。STEMI患者2015年的住院费用较2010年翻了一番（11680元vs.6957元）。2010年接受再灌注治疗的STEMI患者比例为42.34％，而2015年接受再灌注治疗的STEMI患者比例为54.47％(P＜0.0001)。类似地，接受冠脉介入治疗患者比例从2010年的3.62％增长为2015年10.52％(P＜0.0001)。2015年溶栓成功率较2010年略有上升（84.64％ vs.75.21％，P＜0.01）。STEMI患者在氯吡格雷、他汀、GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂及中药使用率近五年来急剧上升。与此相反，β-受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的使用率较五年前有所下降。近五年来肌钙蛋白的检测率从原来的31.63％上升到现在的95.60％，心肌酶的检测率从88.80％上升到93.72％，肌酐的检测率从81.38％上升到92.78％，超声心动图检查率从14.17％上升到56.99％。然而STEMI患者的院内死亡率、24小时院内死亡率、再发心肌梗死率、出血率及主要不良心血管事件发生率5年前后的差异无统计学意义。⑵出院后的1100例STEMI患者中，电话随访成功932例，总共随访成功1038例，失访率为5.64％(62/1100)。中位随访时间为334天。随访期间共76例患者发生死亡，存活962例。根据患者存活状态分组，比较两组人群的基线情况，结果显示死亡组年龄显著高于存活组（73.66 vs.62.25岁，P＜0.0001）。同时，死亡组中肾功不全史、心肌梗死史、冠脉支架史、脑卒中史、院前延迟（症状入门时间≥3h）和脉搏≥100次/分钟的比例也显著高于存活组。与此相反，死亡组中高酯血症、吸烟和接受再灌注治疗的比例均显著低于存活组。随访期间阿司匹林、氯吡格雷、β-受体阻滞剂、他汀类、钙通道拮抗剂和中药类的使用率在两组人群中使用率差异无统计学意义。随访期间患者出现再发心梗、脑卒中、因心血管事件血运重建、出血、心衰、再次住院和主要不良心血管事件的比例分别为5.04％、1.82％、2.79％、0.43％、10.30％、35.84％和14.38％。在电话随访成功的932例患者中，406例吸烟者戒烟比例为51.97％;431例高血压患者血压达标比例为62.65％、未测量比例为17.63％;198例糖尿病患者中血糖达标者比例为41.41％、未测量比例为36.87％;932例患者中规律锻炼者比例为68.13％。图示法和正规假设检验法两种方法检验结果均提示糖尿病变量不服从比例风险假定。以死亡为结局变量的多因素Cox依时协变量回归模型显示糖尿病时协交互作用项的系数β时协交互作用项=-0.0058，P=0.03，这说明糖尿病的死亡风险比随着时间的变化呈现递减趋势。类似地，以主要不良心血管事件为结局变量的多因素Cox依时协变量回归模型显示糖尿病时协交互作用项的系数β时协交互作用项=-0.0068，P＜0.01。此外，在模型中引入时协交互作用项后模型的拟合优度显著改善。按照不同研究阶段分层的结果显示在2010年人群中紧急再灌注治疗变量为依时协变量;而在2015年人群中糖尿病变量为依时协变量。⑶采用时序分割法和随机分割法两种策略进行内部验证后，显示各预测模型较为稳定。同时由于本研究的样本量较小，仅仅以一部分人群建模会造成不必要的统计学效力损失，因此我们考虑重新建立基于总体人群各风险预测模型，重建后的STEMI患者院内死亡风险预测模型1的AUC为0.8354(95％CI:0.8023-0.8685，P＜0.0001);模型2的AUC为0.8281(95％CI:0.7872-0.8690，P＜0.0001);模型3的AUC为0.8382(95％CI:0.8057-0.8708，P＜0,0001);模型4的AUC为0.9185(95％CI:0.8955-0.9415，P＜0.0001);模型5的AUC为0.9184(95％CI:0.8953-0.9415，P＜0.0001)。与预测模型1比较，模型4的NRI为0.3378(95％CI:0.2501-0.4256，P＜0.0001); IDI为0.2267(95％CI:0.1847-0.2687，P＜0.0001)，AUC增加量Delta-AUC为0.0831(95％CI:0.0545-0.1120，P＜0.0001)。同样地，与预测模型1比较，模型5的NRI为0.3476(95％CI:0.1641-0.3731,P＜0.0001); IDI为0.2293(95％CI:0.1865-0.2720,P＜0.0001); AUC增加量Delta-AUC为0.0830(95％CI:0.0542-0.1120，P＜0.0001)。
　　结论：①尽管近五年来辽宁省的县级医院在急性STEMI指南推荐治疗措施、操作、实验室检查等方面取得了一定的进步，但是与指南推荐相比仍存在较大的差距，患者的院内结局并未见显著改善。因此，辽宁省县级医院诊疗质量仍需进一步提高，特别是紧急冠脉介入治疗。本研究的实施可以为中国农村地区STEMI患者的管理提供客观的决策依据。②应用Cox比例风险模型进行预后分析之前，进行比例风险假定检验很有必要。当某些变量背离比例风险假定时，忽略比例风险假定检验将会导致模型构建错误，结果不准确。引入糖尿病时间交互作用项的Cox依时协变量模型提示高龄（≥60岁）、冠脉支架史、Killip分级＞1、症状入门时间≥3小时、脉搏≥100次/分钟和糖尿病是STEMI患者随访期间发生死亡或MACE的独立危险因素，而紧急再灌注治疗和规律锻炼则为独立保护因素。引入糖尿病时间交互作用项不仅具有统计学合理性，而且还具有临床合理性。③筛选出了适宜辽宁省农村地区STEMI患者的院内死亡风险预测模型（模型4和模型5），它们均具有较高的预测能力，而且经过时序分割法和随机分割法验证均显示模型较为稳定，因此我们的研究结果具有一定的临床应用价值。院内死亡预测模型的建立有助于准确预测STEMI患者发生院内死亡的概率，实现更为精准个体化治疗，为早期干预提供科学的临床依据，降低STEMI患者院内死亡率。

目录

声明

摘要

英文缩略语

第一部分：辽宁省县级医院急性ST段抬高型心肌梗死患者诊疗状况及近五年的变化趋势

1 前言

2 材料和方法

2．1 研究对象的来源

2．2 研究方法

2．3 统计方法

3 结果

3．1 患者基本情况

3．2 再灌注治疗、用药情况、实验室检查及院内临床终点事件

3．3 多因素Logistic回归分析结果

4 讨论

5 结论

第二部分：辽宁省县级医院急性ST段抬高型心肌梗死患者一年随访预后分析

1 前言

2 材料方法

2．2 研究方法

2．3 统计方法

3 结果

3．1 基本情况

3．2 随访资料比较

3．3 Cox比例风险假定检验

3．4 多因素Cox依时协变量模型构建及模型比较

3．5 按照不同研究阶段分层分析

4 讨论

5 结论

第三部分：辽宁省县级医院急性ST段抬高型心肌梗死患者院内死亡风险预测模型的建立、评价及验证

1 前言

2 材料和方法

2．2 研究方法

2．3 统计分析方法

3 结果

3．1 时序分割法建立、评价和验证院内死亡风险预测模型

3．2 随机分割法建立、评价和验证院内死亡风险预测模型

3．3 STEMI患者院内死亡风险预测模型的重建与评价

4 讨论

5 结论

本研究创新性的自我评价

参考文献

综述 心血管病风险预测模型研究进展

攻读学位期间取得的研究成果

致谢

个人简历