共晶技术分别运用于雌二醇和塞来昔布的研究

摘要

背景和目的：改善难溶药物的口服生物利用度是全世界研究机构和制药工业面临的一个重大挑战。相比其他提高溶解度的技术，药物共晶技术由于它独特的优势，在不改变药物活性成分的基础上，能够显著改善药物的物理化学性能，比如改善溶解溶出速率、物理化学稳定性以及机械性能等，共晶技术已经成为晶体工程学研究以及制药工业领域关注的热点。但是药物共晶的研究仍然处于初级阶段，对于药物共晶的设计、筛选、结构表征以及理化性质等的系统性研究依然缺乏。本文以雌二醇和塞来昔布为模型药物，对共晶进行了从设计，筛选，合成，表征最后到性质的系统研究。
　　方法：基于对药物共晶及晶体工程学研究进展的系统综述和药物质量源于设计的要求，本文对雌二醇和塞来昔布的共晶进行设计与合成，并对得到的新型共晶进行全面的固态表征以及理化性能比较。开展的主要研究工作如下：
　　1.基于晶体工程理论设计雌二醇共晶。
　　2.通过高通量筛选制备雌二醇共晶。
　　3.雌二醇共晶的固态表征及溶解溶出性能研究。
　　4.雌二醇共晶的药代动力学研究。
　　5.基于晶体工程理论设计塞来昔布共晶。
　　6.通过高通量筛选制备塞来昔布共晶。
　　7.塞来昔布共晶的固态表征及脱溶剂研究。
　　结果：（1）以雌二醇为研究对象，异烟酰胺和哌嗪作为共晶配体，通过溶液结晶法合成了新型雌二醇共晶（共晶1和共晶2）。
　　（2）以塞来昔布为研究对象，4,4’-联吡啶、1,2-二（4-吡啶基）乙烷及反式-1,2-二（4-吡啶基）乙烯作为共晶配体，通过溶液结晶法合成了新型塞来昔布共晶以及类质同晶共晶溶剂合物。
　　（3）采用X-射线单晶衍射、X-射线粉末衍射、热失重分析、差示扫描量热分析、红外光谱等技术对所制备的药物共晶进行结构解析和固态表征，建立了药物共晶的定性分析方法。
　　（4）考察了雌二醇共晶1和共晶2的溶出度。分别以去离子水以及pH2.0、4.5和6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，在37℃下进行了共晶1、共晶2及原料药的溶出实验，结果显示共晶的溶出速度比原料药有较大提高，尤其是共晶1的最大溶出度约为原料的4倍。本研究还考察了雌二醇共晶1在大鼠、比格犬体内的生物利用度。在采用大鼠为考察对象时，共晶1及原料药的药代动力学具有显著差异，共晶1比原料药的生物利用度提高了约2倍。
　　（5）对塞来昔布共晶溶剂合物的脱溶剂研究发现，类质同晶共晶体系中，塞来昔布形成的二聚体可以容纳共晶配体分子以及溶剂分子的微小变化，主客体之间的相互作用是影响类质同晶共晶热力学稳定性的关键因素。
　　结论：本文以雌二醇和塞来昔布为模型药物，对药物共晶的设计、筛选、结构表征以及理化性质进行了系统的研究，制备获得了两种雌二醇共晶和九种塞来昔布共晶。通过本论文的研究，发现了雌二醇共晶1可以有效改善原料药的溶出度和生物利用度，是潜在的药用固体形态；本研究还详细描述了塞来昔布类质同晶共晶溶剂合物的单晶结构和脱溶剂过程。

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主要实验仪器和方法

目录

第1章 引言

第2章 雌二醇共晶的制备及表征

2.1 前言

2.2 雌二醇共晶的设计与筛选

2.3 雌二醇共晶的表征

2.4 雌二醇共晶的溶出度实验

2.5 雌二醇共晶的药代动力学实验

2.6 雌二醇共晶的物理稳定性研究

2.7 本章小结

第3章 塞来昔布共晶的设计研究

3.1 前言

3.2 塞来昔布共晶的设计与筛选

3.3 塞来昔布共晶的表征

3.4 塞来昔布共晶溶剂合物的脱溶剂研究

3.5 本章小结

第4章 结论与展望

4.1 结论

4.2 展望

致谢

参考文献

附录

攻读学位期间的研究成果

综述: 晶体工程与药物共晶研究进展