人血浆中厄多司坦及其活性代谢物定量分析方法研究

摘要

目的：建立一种准确、灵敏的柱前衍生化液相色谱–串联质谱法（LC-MS/MS），同时测定人血浆中厄多司坦及其活性代谢物浓度，并应用于厄多司坦氨溴索片（300mg：15mg）、厄多司坦与盐酸氨溴索联合用药和厄多司坦单独用药的药物-药物相互作用研究。
　　方法：厄多司坦及其活性代谢物分别以对乙酰氨基酚和卡托普利为内标。100μL血浆样品经2-溴-3ˊ-甲氧基苯乙酮衍生化处理后以甲醇（含0.1%甲酸）-5 mmol·L-1醋酸铵（含0.1%甲酸）为流动相梯度洗脱，Agilent XDB-C18色谱柱（50 mm×4.6 mm ID，1.8μm）分离。采用电喷雾电离源，多反应监测方式进行正离子检测。定量分析的离子对分别为m/z250→m/z（90+77）（厄多司坦）；m/z152→m/z110（厄多司坦内标对乙酰氨基酚）；m/z416→m/z188（活性代谢物衍生化产物）；m/z366→m/z216（代谢物内标卡托普利）。
　　结果：测定人血浆中厄多司坦及其活性代谢物标准曲线的线性范围分别为5~3000 ng·mL-1和5~10000 ng·mL-1，定量下限均为5.00 ng·mL-1。药动学参数比较研究结果表明，按厄多司坦与盐酸氨溴索20：1的比例联合给药，两者不存在药动学相互作用。
　　结论：本文建立了同时测定人血浆中厄多司坦及其活性代谢物的柱前衍生化液相色谱-串联质谱法，适用于厄多司坦氨溴索片（300mg：15mg）、厄多司坦与盐酸氨溴索联合用药和厄多司坦单独用药的药物-药物相互作用研究。

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第一章 前 言

1.1 厄多司坦药理作用

1.2 厄多司坦药动学概述

1.3 文献报道的生物样品分析方法

1.4 化学衍生化方法在含巯基化合物质谱分析中的应用

1.5 实验目的

第二章 厄多司坦和M1衍生物生物样品分析方法的建立和确证

2.1 仪器和试药

2.2 质谱条件和色谱条件选择

2.3 血浆样品预处理

2.4 分析方法确证

2.5 讨论

第三章 关于氨溴索生物样品分析方法

3.1 氨溴索药理作用

3.2 仪器和试药

3.3 色谱、质谱和样品预处理条件

3.4 分析方法确证

第四章 分析方法的应用

4.1 试验目的

4.2 临床试验

4.3 实验药品

4.4 样品采集与处理

4.5 血浆样品分析

4.6 数据处理

3.7 药动学参数和结果评价

3.8 药物药物相互作用参数和结果评价

第五章 结 论

参考文献

攻读硕士学位期间发表论文

附 录

致谢