苯并硫氮杂卓类化合物和脲类化合物作为抗血吸虫药物的研究

摘要

血吸虫病是由寄生在人体血液系统中的血吸虫引起的一种严重危害人体健康的寄生虫病。血吸虫病主要流行于热带和亚热带地区，在中国也有许多感染日本血吸虫的病患。目前用于治疗血吸虫病的特效药只有吡喹酮，但是它只对血吸虫成虫有效，对童虫无效，故没有预防作用。此外，吡喹酮的疗效存在下降趋势，而且实验室已经培育出对吡喹酮耐药的曼氏血吸虫。因为至今还没有可以替代吡喹酮的药物出现，所以开发新的抗血吸虫药物至关重要。
　　本研究发现苯并硫氮杂卓类化合物SW-2对日本血吸虫童虫和成虫的IC50分别为22.6μM和12.3μM，它在小鼠体内有中等的减虫率，以200mg/kg/d连续灌胃给药三天其体内减虫率为51.5％。本文利用生物电子等排原理，设计、合成了12个SW-2衍生物。对这12个SW-2衍生物进行了体外和体内抗日本血吸虫童虫和成虫的药效活性评价，结果发现化合物A9、A10和A11表现出了很好的体外活性，它们对血吸虫童虫的IC50分别为7.3μM、7.3μM和4.7μM，比SW-2的IC50降低了3-4倍。而化合物A9对血吸虫成虫的IC50为12.0μM，与SW-2的IC50相当。但是，这些化合物的体内抗血吸虫活性不佳。据文献报道脲类化合物MMV665825对曼氏血吸虫具有良好抗血吸虫活性，本文以其为先导化合物合成了20个化合物MMV665825的衍生物。通过对这20个脲类衍生物进行了抗日本血吸虫的药效活性评价研究，结果发现化合物C4和C7体外抗血吸虫活性较好，它们对血吸虫童虫的IC50分别为5.7μM和9.6μM，对血吸虫成虫的IC50分别为5.7μM和8.4μM，而MMV665825的体外抗血吸虫童虫和成虫的IC50分别为4.4μM和2.4μM，与之相比，化合物C4和C7体外活性降低。此外，化合物C7的体内抗血吸虫活性很差。

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1.1 临床抗血吸虫药物

1.1.1 酒石酸锑钾及其衍生物

1.1.2 奥沙尼喹

1.1.3 尼立达唑

1.1.4 敌百虫

1.1.5 硝硫氰胺

1.1.6 吡噻硫酮

1.1.7吡喹酮

1.1.8 青蒿素及其衍生物

1.2 抗血吸虫新药的研发

1.2.1 甲氟喹

1.2.2 螺金刚烷臭氧化物

1.2.3 恶二唑-2-氧化物

1.2.4 吖啶类衍生物

1.3 灭螺药的研发

1.4 抗血吸虫疫苗的研发

1.5总结

二、设计思路

2.1 苯并硫氮杂卓类化合物的设计与合成

2.2 脲类化合物的设计与合成

三、实验部分

3.1 仪器与试剂

3.2 实验步骤

3.2.1 苯并硫氮杂卓类化合物的合成

3.2.2 脲类化合物的合成

3.3抗血吸虫活性评价

3.3.1实验试剂与动物

3.3.2 实验方法

四、结果与讨论

4.1 苯并硫氮杂卓类化合物的结果与讨论

4.2 脲类化合物的结果与讨论

全文总结

参考文献

攻读学位期间本人发表的论文

附录

致谢