酮洛芬注射用原位凝胶镇痛的药效学及其在犬体内药动学的研究

摘要

酮洛芬(KPF)属苯丙酸类非甾体抗炎药(NSAIDs)，具有良好的解热、镇痛及抗炎作用。与其他NASIDs相比，KPF对炎性疼痛及术后疼痛镇痛明显，且副作用轻。医学临床，酮洛芬相关制剂已广泛用于治疗炎症（关节炎、腱鞘滑膜炎、强直性脊椎炎等）、外伤及术后疼痛。在宠物相关疾病防治方面，国内尚未见报道。本课题评价酮洛芬注射用原位凝胶镇痛效应及在犬体内药代动力学，冀望为宠物术后镇痛提供长效新制剂。具体研究如下:
　　1.10％ KPF注射周原位凝胶镇痛的药效学作用研究
　　1.1豚鼠皮内丘疹试验选用清洁级豚鼠48只，雌、雄各半，随机分为6组。除空白组之外，其他组分别皮内注射生理盐水、100 mg/kg的安乃近注射液、8 mg/kg的利多卡因注射液、25 mg/kg和50 mg/kg的KPF注射用原位凝胶。以针刺皮丘部的无痛反应率为评价指标，观察镇痛效果。结果显示，与生理盐水对照组相比，KPF注射用原位凝胶低、中剂量组对皮内丘疹法致豚鼠的疼痛在0.25～60 h均有极显著的镇痛作用，其中，KPF注射用原位凝胶中剂量组优于低剂量组，在0.25～56h无痛反应率均超过90％。从结果来看，KPF注射用原位凝胶低、中剂量，均有较明显的长效镇痛作用，且中剂量镇痛效果更好。
　　1.2小鼠扭体试验选用清洁级小鼠50只，雌、雄各半，随机分为5组。除空白对照组外，其他组分别皮下注射生理盐水、800 mg/kg的安乃近注射液、100 mg/kg和200 mg/kg的KPF注射用原位凝胶。以扭体反应数为评价指标，观察镇痛效果。结果显示，KPF注射用原位凝胶低、中剂量对醋酸所致小鼠扭体在0.5～60 h均有极显著的镇痛作用，其中，KPF注射用原位凝胶中剂量组优于低剂量组，在0.5～60h镇痛率均超过80％。从结果来看，KPF注射用原位凝胶低、中剂量，均有较明显的长效镇痛作用，且中剂量镇痛效果更好。
　　1.3兔子肠切除、端端吻合术镇痛试验选用清洁级兔子30只，雌、雄各半，随机分为5组。除模型组外，其他组分别于手术后单次注射盐酸吗啡(2.5 mg/kg)、手术前注射KPF注射用原位凝胶（20 mg/kg）、手术后注射KPF注射用原位凝胶(20mg/kg)、手术前注射KPF注射用原位凝胶(20 mg/kg)联合手术后单次注射盐酸吗啡(2.5 mg/kg)。按照墨尔本大学疼痛评分量表(UMPS)的评分标准，观察镇痛效果。结果显示，与模型组相比，KPF注射用原位凝胶术前、术后给药组，及与盐酸吗啡合用组对术后疼痛在0～48 h均有极显著性的镇痛作用，在60 h有显著性的镇痛作用。从结果来看，KPF注射用原位凝胶术前、术后给药一次，均有较明显的长效镇痛作用。
　　2.10％ KPF注射用原位凝胶犬体内药动学研究
　　2.1血浆样品KPF的HPLC检测方法建立色谱条件:流动相乙腈-0.01 mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液（43∶57，磷酸调pH值3.3），流速0.85 mL/min，检测波长255 nm，柱温35℃，进样量20μL。酮洛芬在0.05～25μg/mL范围内浓度与峰面积的线性关系良好，回归方程为Ar=80.221C-0.2851(R2=1)，方法专属性强;检测限为0.02μg/mL，定量限为0.05μg/mL;精密度及回收率均符合方法学要求。血浆样品经乙腈沉淀蛋白，取上层提取液水浴氮气吹干，再用流动相复溶后，进样测定，该提取方法回收率高，分离度高，无杂质干扰峰。
　　2.210％ KPF注射用原位凝胶犬体内药动学参数测定选用健康犬6只，体重10 kg左右，雌、雄各半，以10 mg/kg b.w.单次皮下注射KPF注射用原位凝胶，HPLC法测定血浆中KPF浓度，所得血药浓度-时间数据用WinNonlin药动学分析软件分析处理。得出KPF注射用原位凝胶的主要药动学参数如下:Tmax为3.17±0.98 h;Cmax为11.62±1.64μg/mL; T1/2λz为16.19±13.27 h;MRT为13.75±2.42 h;AUC0→t为167.55±10.83 h·μg/mL; AUC0→∞为167.68±10.77 h·μg/mL。试验结果表明:KPF注射用原位凝胶在犬体内有效血药浓度时间较长，消除缓慢，药物在体内作用时间延长。

目录

声明

摘要

缩略符号

前言

第一章 文献综述

1．注射用原位凝胶给药系统的研究进展

1．1 原位凝胶的分类

1．2 原位凝胶的前景与展望

2．酮洛芬研究概况

2．1 酮洛芬理化性质

2．2 酮洛芬的作用机制

2．3 酮洛芬药动学研究

2．4 酮洛芬药效学研究

2．5 酮洛芬制剂研究进展

参考文献

第二章 酮洛芬注射用原位凝胶镇痛的药效学研究

1 材料与方法

1．1 材料

1．2 方法

1．3 统计分析

2 试验结果

2．1 对皮内丘疹法致豚鼠疼痛的镇痛作用

2．2 对醋酸致小鼠腹痛的镇痛作用

2．3 兔子术前给药镇痛试验

3 讨论

3．1 给药剂量的拟定

3．2 疼痛模型及评价指标的选择

3．3 酮洛芬的镇痛作用

4 本章小结

参考文献

第三章 酮洛芬注射用原位凝胶在犬体内的药动学研究

1 材料与方法

1．1 材料

1．2 方法

2 结果

2．1 色谱条件

2．2 血浆药物浓度测得值

3 讨论

3．1 色谱条件的选择及血浆样品中KPF的处理

3．2 酮洛芬注射用原位凝胶在犬体内的药代动力学特征

4 本章小结

参考文献

全文结论

攻读硕士期间发表的论文

致谢