转铁蛋白修饰的肝癌靶向脂质体的研究

摘要

肿瘤靶向治疗是利用特定的载体，使化疗药物选择性地作用于肿瘤组织，从而提高药物在肿瘤组织内的浓度，提高药物疗效、降低其毒副作用、增加患者依从性的目的。
　　 在本研究中，我们采用薄膜超声法制备了转铁蛋白(Transferrin，Tf)修饰的阿霉素脂质体(Tf-SL-DOX)，评价了Tf-SL-DOX的质量：研究了Tf-SL-DOX在大鼠体内药动学和荷瘤小鼠体内的组织分布情况；观察了Tf-SL-DOX对体外HepG2肝癌细胞和体内荷瘤小鼠肿瘤生长抑制的情况。实验结果：(1)制备得到的Tf-SL-DOX的平均粒径为62±17nm，平均包封率为96.4％，Tf的平均含量为100.4μg Tf/μmol磷脂。Tf-SL-DOX置4℃冰箱保存，60天后测得的渗漏率为0.39％，表明Tf-SL-DOX的稳定性良好。(2)大鼠体内药动学和荷瘤小鼠体内的组织分布实验表明，与游离阿霉素相比，阿霉素脂质体(SL-DOX)在血液中的阿霉素浓度明显增高，滞留时间明显延长。与DOX相比，Tf-SL-DOX在肝、脾、肺和肿瘤组织中的阿霉素浓度显著增高，同时在心中的阿霉素浓度明显降低。与SL-DOX相比，Tf-SL-DOX在肿瘤组织中的阿霉素浓度进一步增高。(3)与SL-DOX相比，肝癌细胞HepG2对Tf-SL-DOX的结合及摄取均增加。体外细胞毒实验表明，Tf-SL-DOX对体外HepG2肝癌细胞具有良好的靶向作用。48h细胞毒实验结果表明，Tf-SL-DOX的IC50为20.4μmol/L，SL-DOX的IC50为166.21μmol/L，两者相比有显著性差异(P<0.01)，Tf-SL-DOX对体外HepG2肝癌细胞有高效杀伤作用。尾静脉注射Tf-SL-DOX，肿瘤生长速度较模型组明显减慢，瘤重抑瘤率达67％，证明Tf-SL-DOX能显著抑制肿瘤组织的生长。提示Tf-SL-DOX具有较好的靶向作用和较低的心脏毒副作用。
　　 本研究表明，Tf-SL-DOX可使靶器官的阿霉素浓度明显增高，显著抑制肿瘤组织的生长。靶器官以外脏器的药物浓度显著降低，减小了阿霉素的毒副反应。本研究为转铁蛋白修饰的脂质体作为化疗药物载体奠定了基础。