大蒜素肠溶微粒胶囊的研制

摘要

大蒜素被誉为天然广谱抗生素。它不仅杀菌力强，抗菌谱广，还具有抗肿瘤、降胆固醇、抗血小板聚集、护肝、预防心血管疾病、降血压等药理学作用。临床用于治疗霉菌性肠炎，肺结核，慢性胃病，高血压，心律失常，冠心病等多种疾病。但大蒜素挥发性强，有特异蒜臭，且长时间不易消失，对人体粘膜有强烈的刺激性，从而影响了其临床应用。本研究的主要目的是以肠溶材料为载体，制备大蒜素肠溶微粒，以提高大蒜素的稳定性，掩盖其不良臭味，减少其刺激性，将大蒜素制备成适于临床应用的肠溶微粒胶囊。本文主要研究内容及结果如下：
　　 首先在预实验的基础上选择高效液相色谱法作为大蒜素肠溶微粒胶囊体外含量测定方法。对该色谱条件下的测定方法进行了方法学研究，日内精密度的平均RSD为0.280％，日间精密度的平均RSD为0.392％。由邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯(HPMCP)得到的平均回收率为100.85％，RSD为1.42％；由聚丙烯酸树脂(Eudragit L100-55)得到的平均回收率为101.08％，RSD为1.12％。实验结果显示，该测定方法能够满足大蒜素肠溶微粒体外定量分析的要求。
　　 基于高效液相色谱法，结合胶囊的规格，确定以中国药典2005年版二部附录XD第二法作为大蒜素肠溶胶囊释放度的测定方法。DATS几乎不溶于水，在溶出介质中添加SDS及Tween80也达不到溶出的漏槽条件。参考文献中实验方法，先计算出未溶出的DATS，再用差量法求得释放度，释放度测定结果显示，该测定方法使得DATS浓度在高效液相色谱法测定的线性范围内，且重复性较好，能够满足大蒜素肠溶微粒胶粒释放度测定的基本要求。
　　 在制备工艺中，首先用HPMCP为肠溶材料，采用乳化溶剂扩散法制备大蒜素肠溶微球。在单因素考察和正交设计实验的基础上，筛选出最优处方和制备时的工艺条件和溶剂系统。结果表明，优化工艺制得的微球外观圆整光滑、平均粒径为107.2μm，在0.1mol·L-1 HCl中2小时的释放量小于5％，在缓冲液中45min的释放量大于92％。并对制得的微球采用GC方法测定微球中残留溶剂量，结果二氯甲烷及乙醇残留量均符合要求。但其平均载药量(16.80％)和平均包封率(62.45％)较低。
　　 其次，用Eudragit L100-55为肠溶材料，采用单凝聚法制备大蒜素肠溶微囊。在单因素考察和正交设计实验的基础上，筛选出最优处方和制备时的工艺条件和溶剂系统。结果表明，微囊外观圆整光滑，平均粒径为52.2μm、载药量为28.97％，包封率为80.74％，在0.1mol·L-1 HCl中2小时的释放量小于5％，在缓冲液中45min的释放量大于94％。并对制得的微囊采用GC方法测定微囊中残留溶剂量，结果丙酮残留量符合要求。
　　 通过对两种制备方法中载药量、包封率以及使用的有机溶剂毒性的比较，最终确定了单凝聚法制备大蒜素肠溶微粒为最佳制备方法。
　　 根据大蒜素肠溶微粒的载药量，参考市售规格，制备了大蒜素肠溶微粒胶囊。采用高效液相色谱法为测定方法，对强酸、强碱、强氧化剂破坏后的大蒜素肠溶微粒胶囊进行测定，图谱显示大蒜素已发生降解，其降解产物均能与主药良好分离。加速试验和长期试验结果表明，自制的大蒜素肠溶微粒胶囊的各项稳定性指标均符合中国药典的要求，初步确定其有效期为2年。