普伐他汀不同给药时间对大鼠急性心肌梗死后心室重构的影响

摘要

目的：通过制备大鼠急性心肌梗死模型，予以不同时间普伐他汀干预，观察普伐他汀早期、晚期分别应用对急性心肌梗死后心室重构和左心功能的影响，并初步探讨其可能的作用机制。
　　 方法：大鼠急性心肌梗死模型的制作和分组，将32只大鼠随机分成4组，每组8只：假手术组即Sham组（n=8只）、心肌梗死对照组即MI-C组（n=8只）、普伐他汀早期干预组即MI-PE组（n=8只）、普伐他汀晚期干预组即MI-PL组（n=8只）。早期和晚期干预分别选择梗死后即刻和72小时后以普伐他汀（3mg/kg）灌胃，总共持续8周，Sham组和MI-C组每日以等量水灌胃，其余喂养饲料相同。BL-420S生理机能实验系统分别于梗死后即刻和8周后两个时间点记录ECG、LVSP、LVEDP、±dp/dtmax、HR、SBP、DBP。RT-PCR检测左心室非梗死区TNF-α、MMP-2、MMP-9的mRNA的表达。Western-blot测定左心室非梗死区TNF-α蛋白的表达。免疫组织化学染色法测定左心室心肌非梗死区心肌Ⅰ型胶原的产量。病理切片梗死区进行HE染色。
　　 结果：
　　 1、8周后，四组大鼠的体重无显著差别（P﹥0.05）。MI-C、MI-PE、MI-PL组的心脏重量/体重的比值高与Sham组（P﹤0.01），MI-PL、MI-PE组的比值低于MI-C组（P﹤0.01），MI-PE组的比值低于MI-PL组（P﹤0.01）。
　　 2、血流动力学指标：分别在梗死后即刻和8周后两个时间点测量指标，四组的心率无明显变化（P﹥0.05），MI-C、MI-PE、MI-PL组的LVEDP与Sham组相比有明显升高（P﹤0.01），SBP、DBP、LVSP、±dp/dtmax显著降低（P﹤0.01），MI-PE、MI-PL组的LVEDP 显著低于MI-C组（P﹤0.01），±dp/dtmax显著高于MI-C组（P﹤0.01），MI-PE组与MI-C组比较LVEDP显著降低(P<0.01), MI-PE与MI-C组比较±dp/dtmax显著高于MI-C组 （P﹤0.01）,SBP、DBP、LVSP有明显变化（P﹤0.01）。
　　 3 、TNA-α mRNA及蛋白表达：MI-C、MI-PE、MI-PL组的TNA-α mRNA 及蛋白表达与Sham组比较，有明显增高（P﹤0.01），MI-PE、MI-PL组 的TNA-α mRNA及蛋白表达与MI-C组比较，有明显降低低（P﹤0.01），MI-PE组与MI-PL组比较，有明显降底（P﹤0.01）。
　　 4 、MMP-2、MMP-9的mRNA的表达：MI-C、MI-PE、MI-PL组的MMP-2、MMP-9的mRNA的表达与Sham组比较，有明显增高（P﹤0.01）。 MI-PE、MI-PL组的MMP-2、MMP-9的mRNA的表达与MI-C组比较，有明显降低（P﹤0.01）。MI-PE组与MI-PL组比较，有明显降底（P﹤0.01）。
　　 5、心肌Ⅰ型胶原产量：MI-C、MI-PE、MI-PL组的左心室心肌非梗死区心肌Ⅰ型胶原的产量与Sham组比较，有明显增加（P﹤0.01）。 MI-PE、MI-PL组的心肌Ⅰ型胶原的产量与MI-C组比较，有明显减少（P﹤0.01）,MI-PE组与MI-PL组比较，有明显降底（P﹤0.01）。
　　 6、心肌切片HE染色：
　　 SHAM组心脏结构清晰，心肌纤维排列整齐,MI-C组梗死灶机化并逐渐有疤痕形成，肌纤维排列紊乱、疏松，细胞核固缩、碎裂，梗死所在心室壁变薄。 MI-PE组梗死灶内有纤维母细胞，新生毛细血管及炎症细胞构成的新鲜肉芽组织增生明显，残余心肌纤维有变性、断裂。MI-PL组病理改变与MI-PE基本相同，部分疤痕形成，MI-C、MI-PE和MI-PL与SHAM比较有大量纤维组织增生和炎细胞浸润，MI-PE较MI-C和MI-PL组轻。
　　 结论：
　　 1、普伐他汀可以有效改善急性心肌梗死后心室重构中的左心功能。
　　 2、普伐他汀早期干预优于晚期干预。
　　 3、普伐他汀防治心肌梗死后心室重构主要是通过减少MMP-2、MMP-9的mRNA的表达及心肌Ⅰ型胶原产量并且抑制TNA-α mRNA及蛋白表达。