富马酸依美斯汀温敏型原位凝胶的研究

摘要

眼睛的有效保护机制与高度敏感性,限制了许多药剂学手段的应用,为该类剂型的设计带来极大的困难,促使人们探索开发安全合理的给药系统。原位凝胶传递系统融合了溶液与凝胶制剂的优点,适合用作眼部给药的载体。本文选择富马酸依美斯汀作为模型药物,采用亲水性高分子辅料羟丙甲基维素(HPMC2910)和泊洛沙姆407(P407)制备了温敏型眼用原位凝胶传递系统。 P407在温敏型原位凝胶的研究中的常用量一般为25％(w/w),本文通过P407与HPMC2910复配研究,使得P407的浓度降低到13‰～15％(w/w),而HPMC2910的浓度不大于1％(w/w),降低了溶液中高分子辅料的浓度,胶凝温度在25～30℃。流变学和生物黏附性考察也表明P407与HPMC2910具有较好的复配效果:P407/HPMC2910凝胶的流变学研究显示凝胶在兰固体状态下具有触变性,在剪切力的作用下具有假塑性流体的特征；P407/HPMC2910凝胶的生物黏附性研究表明该温敏型原位凝胶具有较好的生物黏附性。 本文应用紫外-可见分光光度法建立了寓马酸依关斯汀水溶液以及凝胶中的含量检测的方法。利用该法考察富马酸依美斯汀原料药以及富马酸依关斯汀于60℃在0.1mol/L HCI、pH6.8、pH7.4等溶液环境中的稳定性,实验表明富马酸依关斯汀稳定性良好。用白金板法对富马酸依关斯汀水溶液的表面张力进行考察,富马酸依美斯汀水溶液的表面张力为72mN/m,生物黏附性较差。 采用扩散释放和无膜溶蚀两种释放模型对富马酸依美斯汀在凝胶基质中的释放行为进行了考察。结果发现富马酸依美斯汀在HPMC2910凝胶中的释放行为符合Higuchi方程；富马酸依美斯汀在P407/HPMC2910凝胶的无膜溶蚀扩散中的释放行为遵循零级释放规律。在无膜溶蚀释放研究中,对富马酸依美斯汀温敏型原位凝胶的降解行为进行了研究,结果显示在振动频率、溶蚀面积一定的情况下,凝胶的累积溶蚀量与时间成正相关。 在上述研究的基础上,本文制备了寓马酸依美斯汀温敏型原位凝胶。该凝胶具有较好的生物黏附性,也具有假塑性流体的流变学特征。富马酸依美斯汀温敏型原位凝胶的稳定温度范围为4～5℃。该凝胶在液体状态时的pH为7.20～7.25、渗透压为299～305mOsm/kg、表面张力为31～32mN/m。 初步药效学试验显示浓度为0.05g/100mL的富马酸依美斯汀温敏型原位凝胶与浓度为0.0884g/100mL的埃美丁药效相当,表明凝胶剂比液体剂有较高的生物利用度。通过对家兔眼球的单次给药和重复给药研究富马酸依美斯汀温敏型原位凝胶的刺激性,并于实验结束后对角膜做病理切片,实验表明富马酸依美斯汀原位凝胶对家兔眼无明显刺激作用。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章前言

1.1眼部给药的特点和存在的问题

1.2眼用制剂的研究现状

1.2.1普通的眼部给药剂型

1.2.2眼部给药新剂型和新技术

1.3原位凝胶的研究现状

1.3.1温度敏感的原位凝胶

1.3.2离子敏感的原位凝胶

1.3.3 pH敏感的原位凝胶

1.4选题意义与课题目标

参考文献

第二章 温敏型原位凝胶基质的研究

2.1实验药品以及实验仪器

2.2温敏型原位凝胶的凝胶温度测定

2.2.1不含氯化钠凝胶溶液的配制

2.2.2等渗凝胶溶液的配制

2.2.3胶凝温度的测定

2.2.4凝胶的的耐稀释性

2.3温敏型原位凝胶的流变学性质研究

2.3.1凝胶溶液的制备

2.3.2凝胶黏度的测定

2.4温敏型原位凝胶的生物黏附性研究

2.5实验结果与讨论

2.5.1胶凝温度的讨论

2.5.2温敏型原位凝胶的流变学性质

2.5.3温敏型原位凝胶生物黏附性

2.5.4胶凝温度测定方法的讨论

2.5.5小结

参考文献

第三章富马酸依美斯汀稳定性及释放行为研究

3.1实验仪器与试剂

3.2富马酸依美斯汀检测方法的建立

3.2.1标准曲线的测定

3.3富马酸依美斯汀处方前研究

3.3.1富马酸依美斯汀表面活性研究

3.3.2富马酸依美斯汀的稳定性研究

3.4富马酸依美斯汀体外释放行为研究

3.4.1 P407与HPMC在波长285nm处的吸收性研究

3.4.2富马酸依美斯汀凝胶的制备

3.4.3富马酸依美斯汀凝胶的体外释放

3.5实验结果与讨论

3.5.1标准曲线的讨论

3.5.2富马酸依美斯汀处方前研究讨论

3.5.3富马酸依美斯汀释放行为的讨论

3.5.4关于无膜溶出模型的讨论

3.5.5无膜济出模型中的降解行为

3.5.6小结

参考文献

第四章 富马酸依关斯汀温敏型原化凝胶的制备以及稳定性研究

4.1实验仪器及试剂

4.2温敏型原位凝胶制备

4.3温敏型原位凝胶的项目考察

4.4温敏型原位凝胶的物理性质研究

4.4.1温敏型原何凝胶的凝胶温度的测定

4.4.2温敏型原位凝胶的流变性考察

4.4.3温敏型原位凝胶的生物黏附性考察

4.4.4温敏型原位凝胶的药物释放研究

4.5温敏型原位凝胶的稳定性研究

4.5.1离心实验

4.5.2物理化学稳定性

4.6实验讨论

4.6.1温敏型原位凝胶的考察项目

4.6.2温敏型原位凝胶的物理性质

4.6.3稳定性的讨论

4.6.4小结

第五章温敏型原位凝胶的有效性及刺激性评价

5.1实验材料及动物

5.2有效性评价

5.2.1过敏性结膜炎模型的制备

5.2.2 EB抑制率检测

5.3原位凝胶的刺激性评价

5.3.1单次给药的眼刺激试验

5.3.2重复给约的眼刺激试验

5.4组织学观察实验

5.5结果及讨论

5.5.1 EB抑制率检测

5.5.2刺激性实验讨论

5.5.3组织学观察实验

5.5.4小结

参考文献

全文总结

作者简介

致 谢