卒中后抑郁障碍的评估、诊断标准、风险预测及生物标记物研究

摘要

研究背景
　　卒中后抑郁障碍(post-stroke depression，PSD)是脑卒中后常见的精神疾病，约有1/3的脑卒中幸存者在卒中后不同阶段罹患PSD。PSD的发生不仅导致卒中后神经功能恢复更差，而且严重影响患者的认知和社会功能，最终导致自杀率、死亡率增加，给个人、家庭乃至社会带来沉重负担。目前对于PSD仍存在较多问题:尚无临床适用的PSD特异性评估量表，无明确的诊断标准，发病机制不清楚，缺乏有效的风险预测模型用于早期发现和筛查PSD高危人群。因此，早期预测和合理诊断是减少PSD不良预后的关键举措。
　　关于PSD的评估，目前临床和科研工作中常用的为评估抑郁障碍（majordepressive disorder，MDD）的量表，缺乏特异性。其中使用最多的为汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression rating scale，HDRS)。该量表需在访谈的基础上，由经验丰富的医师或康复治疗师进行，对评估者有一定要求，花费时间相对较长。值得一提的是由Gainotti等学者在1997年编制，针对卒中人群进行评估的卒中后抑郁分级量表(post-stroke depression rating scale，PSDRS)，该量表引入新的卒中相关的抑郁症状，但由于缺乏大样本的循证医学研究考证，且该量表是他评量表，需要专业程度较高的专科医师进行评估，难以对卒中幸存者进行普筛。除了评估量表缺乏特异性、操作性差等问题外，临床上常用的三大精神疾病分类体系，包括《国际疾病分类（第10版）》（international classification of disease，tenth edition，ICD-10）、美国《精神障碍诊断与统计手册（第5版）》（diagnostic and statisticalmanual of mental disorder，fifth edition，DSM-5）和《中国精神障碍分类和诊断标准（第3版）》(Chinese classification and diagnosis of mental disorders, third version,CCMD-3)，均无明确的PSD操作性诊断标准。研究中除了部分使用DSM中MDD的诊断标准外，其余仅依靠量表作为PSD的诊断标准。随之而来的问题是MDD的诊断标准是否适用于PSD的诊断？其症状条目和病程要求可能使PSD诊断存在误诊和漏诊，因此亟待建立和完善PSD的诊断标准，是对该疾病进行有效治疗和争取最好临床结局的基础。
　　既往研究发现PSD的发病率为5％～67％，且PSD的发病率随着卒中病程延长而改变，针对PSD的Meta分析发现其发病率约为31％。鉴于PSD的高发病率，如何对PSD进行有效预测尤为重要。有学者对PSD的发病风险进行探讨，发现年龄、性别、教育水平、糖尿病、卒中前抑郁症病史、卒中部位、日常生活能力等与PSD的发生显著相关;并且生物学指标、影像学改变、社会心理因素等在PSD发生发展中均起重要作用。Hacker等于2005年对文献进行系统综述发现，身体残疾、卒中严重程度和认知障碍与PSD发生密切相关。该学者于2014年再次对该方面的文献进行更新和扩展后发现PSD与卒中前抑郁、卒中急性期及恢复期神经功能缺损和功能障碍显著相关，而与人口学指标之间并没有发现一致性结果。此外有学者在研制卒中后抑郁预测量表(post-stroke depression prediction scale，DePreS)的基础上建立PSD临床预测模型，该量表评分为2分时可作为预测PSD发生的界限值，并指出在卒中后1周内对患者进行评估可有效预测PSD的发生。但这种风险预测模型仅涉及患者的一般资料和临床资料，预测PSD的能力有限。如果能建立包含临床因素、社会心理因素和生物学因素的风险预测模型将能大幅度提高预测效能，对PSD高危人群进行重点监测和密切观察，减少PSD的发生，具有重要的临床意义。
　　PSD起病隐匿，病因机制复杂，对于该疾病的发生存在多种假说，大量研究证据表明神经营养因子假说居于重要地位。中枢及外周神经营养因子缺乏使神经再生和突触可塑发生障碍，参与PSD发生。PSD作为脑卒中后的常见精神疾病，与血管的关系密不可分，因此神经营养因子中的血管内皮细胞生长因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)，胎盘生长因子(placental growth factor，PIGF)，胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF-1）等可能在该疾病的发生中起重要作用。然而遗憾的是目前对这些因子的研究较少，因此，探讨PSD患者神经营养因子及其受体改变情况，不仅为揭示PSD病理生理机制提供有力证据，而且为PSD与MDD的鉴别诊断寻找出有价值的生物学标记。
　　本研究中，我们选取住院的脑卒中患者，并同期收集MDD患者和正常对照组，采用多维度量表对受试者的一般资料、神经功能、认知功能、社会心理因素进行收集评估，制定卒中后抑郁障碍评估量表，提出PSD分类并明确各类可操作性诊断标准，建立PSD的多因素风险预测模型，并对神经营养因子进行检测和分析，寻找PSD诊断的有效生物标记物。
　　第一部分卒中后抑郁障碍评估量表的研制和诊断标准的建立
　　一、卒中后抑郁障碍评估量表的研制
　　目的:制定针对中国卒中患者的卒中后抑郁障碍评估量表，用于PSD的早期筛查。
　　方法:根据已有的抑郁评估量表和临床医生经验制定卒中后抑郁障碍评估量表（post stroke depression scale，PSD-S），其过程如下:首先对常用的12个抑郁评估量表的症状条目进行整理总结得到55条抑郁症状，其次通过本课题组10位副高级职称以上的研究人员选择最常见的15条症状，再将筛选出的15条抑郁症状经全国副高级职称以上的神经和精神科医师根据临床经验选择，最后收到26位神经科医师和39位精神科医师对症状的筛选结果，其中被选抑郁症状占总投票数的一半以上，且排名前8位的条目，组成PSD-S。入组158例脑卒中患者采用HDRS和PSD-S对抑郁症状进行评估，通过Cronbachα系数、Spearman秩相关、Kruskal-Wallis检验对该量表的信度、内部一致性和区分效度进行检测;之后通过受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）和约登指数(Youden index，YI)对量表的有效性进行测定和界值划分;最后通过聚类分析方法寻找PSD的特异症状。
　　结果:PSD-S的Cronbachα为0.797，表明该量表有较好的信度。PSD-S和HDRS的相关系数为0.822(P＜0.001)，PSD和卒中非抑郁(Non-PSD)患者的PSD-S评分存在显著差异(P＜0.001)表示其有较好的聚合效度和区分效度。ROC曲线和YI指数示6/24，15/24分别为可疑/轻度抑郁，中重度抑郁的界值。
　　结论:PSD-S是简单易行的自评量表，在卒中人群中具有较好的信度和效度，可以用来对卒中幸存者进行广泛筛查，实现PSD的早期发现。
　　二、卒中后抑郁障碍的分类及诊断标准的建立
　　目的:提出PSD分类并明确各类诊断标准，为PSD合理诊断和及时治疗提供理论依据。
　　方法:我们创新性的提出PSD分为卒中后抑郁症状（post-stroke depressionsymptoms，PSDS）和卒中后抑郁症(post-stroke depressive disorder，PSDD)并分别建立诊断标准，其中PSDS的诊断标准是在已制定量表的基础上，依据65位中国副高级职称以上的神经及精神科医师的临床经验，并考虑DSM-5诊断PSD的局限性，参考精神疾病诊断模式建立PSDS可操作性诊断标准，即PSDS中大诊断标准-第1版(ZhongDa diagnostic criteria of PSDS-first edition，ZD-1/PSDS);PSDD的诊断则采用MDD的诊断标准。收集166例卒中患者，对其进行PSDS和PSDD诊断。
　　结果:在166例卒中患者中，按照ZD-1/PSDS和DSM-5的标准分别有80例(48.19％)和24例(14.46％)患者被诊断为PSDS和PSDD，且诊断为PSDD的24例患者均满足PSDS的诊断。但两类PSD患者的抑郁症状分布频率存在差异，即PSDS和PSDD是两个具有不同症状群的抑郁亚型。
　　结论:本研究提出了新的PSD分类和诊断标准，这有利于PSD的早期识别和及时干预，从而使患者获得最佳治疗结局。
　　第二部分卒中后抑郁障碍风险预测模型的建立
　　目的:既往研究发现一般资料、生物学和社会心理因素参与PSD的发生，但是各因素对PSD发生的风险预测能力尚不清楚，因此本研究拟建立包含多因素的临床风险预测模型，旨对PSD高危人群进行早期有效筛查。
　　方法:从2013年5月至2014年12月共收集562例卒中患者，包括226例PSD患者和336例Non-PSD患者。采用多变量回归模型提取风险因子，构建PSD风险评估模型，之后用决策树方法将回归模型中的风险因素可视化，ROC曲线用于检验模型的预测效能。
　　结果:多变量回归分析发现6个PSD危险因素，分别是脑卒中既往史[优势比:(odds ratio,OR),3.30;95％ confidence interval(CI),1.90-5.82; P＜0.001]，艾森克人格问卷-神经质因子（Eysenck personality questionnaire withneuroficism_stability,EPQ_N)(OR,1.18;95％ CI,1.11-1.24; P＜0.001)，生活事件量表(life event scale，LES)(OR，0.99;95％ CI，0.99-0.996; P＜0.001)，斯奈斯和汉密尔顿快感量表（Snaith-Hamilton pleasure scale，SHARPS）（OR,1.09;95％CI，1.03-1.17; P=0.006），多伦多述情障碍量表(20 items Toronto alexithymia scale，TAS-20)（OR，1.05;95％ CI，1.01-1.095; P=0.009）和社会支持评定量表(socialsupport rating scale，SSRS)(OR，0.93;95％ CI，0.89-0.96; P＜0.001)。决策树方法将该6个因子组成11条评估规则，用于判定PSD发生风险大小。回归模型和决策树模型的曲线下面积(area under the curve，AUC)分别为0.845(95％ CI，0.789-0.901; P＜0.05)和0.843(95％ CI,0.73-0.96; P＜0.05)。
　　结论:本研究综合考虑社会-心理-生物因素对PSD发生的影响，建立了评估准则和危险预测模型。该预测模型提示社会-心理因素在PSD的发生中起到重要作用，对脑卒中患者康复有重要影响。
　　第三部分卒中后抑郁障碍患者外周血神经营养因子蛋白和mRNA研究
　　目的:神经营养因子家族参与脑卒中和抑郁障碍的发生，但其在PSD的研究却未见报道，本研究探讨神经营养因子及受体在PSD发病机制中的作用。
　　方法:本研究入组159例受试者，其中PSD患者39例，Non-PSD患者42例，MDD患者40例和正常对照组38例。检测其外周血中VEGF，2型血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor2，VEGFR2)，PIGF，IGF-1和胰岛素样生长因子-1受体(insulin-like growth factor receptor，IGF-1R)蛋白和mRNA表达水平。采用卡方检验、方差分析和非参数检验对一般资料、临床和生物学指标进行统计分析，判别分析和ROC曲线分析用于探索这些因子在PSD和MDD中的鉴别作用。
　　结果:除VEGF蛋白和IGF-1R mRNA水平外，其余因子在四组间均存在显著差异（P＜0.05）。在PSD和Non-PSD的一般回归模型中，联合四组间差异因子的蛋白和mRNA水平的ROC分析AUC达0.805(95％ CI，0.704-0.907; P＜0.001)，而在不同抑郁类型(PSD和MDD)的鉴别中，该模型表现出更优秀的预测效能(AUC,0.984;95％ CI,0.964-1.000; P＜0.001)。
　　结论:本研究结果提示神经营养因子家族在不同抑郁类型中的作用机制可能存在差异。联合多因子蛋白和mRNA的分析可以较好的对PSD进行预测及与MDD进行鉴别诊断。

目录

声明

摘要

缩略词表

前言

文献综述一 卒中后抑郁障碍的流行病学及临床特点

文献综述二 卒中后抑郁障碍的评估及诊断

文献综述三 神经营养因子参与卒中后抑郁障碍的发生机制

第一部分 卒中后抑郁障碍评估量表的研制和诊断标准的建立

一、卒中后抑郁障碍评估量表的研制

二、卒中后抑郁障碍分类及诊断标准的建立

第二部分 卒中后抑郁障碍风险预测模型研究

第三部分 卒中后抑郁障碍患者外周血神经营养因子蛋白和mRNA研究

总结和展望

参考文献

致谢

作者简介及攻读博士学位期间科研成绩

附件