马来酸卡比沙明口服缓释混悬液的研究报告

摘要

目的:以美国Iris Pharm公司上市的商品名为Karbinal ERTM的马来酸卡比沙明口服缓释混悬液为参比制剂进行研究，制备自制制剂，调整处方并优化制备工艺，考察自制制剂与参比制剂的体外释放性，考察自制制剂与参比制剂在比格犬体内的药动学和等效性。 方法:1.对原料药及辅料进行研究，考察其溶解性、稳定性、杂质情况以及原辅料相容性等，以保证所选原辅料均符合要求;2.通过对参比制剂的文献检索及信息调研，初步设计自制制剂的处方及制备工艺;3.采用单因素试验方法，以载药量（载药量=1-上清液中药物含量）和药物树脂结合率[（1-上清液中药物含量）/初始投药量]为评价指标考察载药处方工艺;以溶胀度P(P=V/V0)为评价指标考察浸渍处方工艺;以包衣效果和样品释放度为评价指标考察颗粒包衣处方工艺;以样品粘度、沉降体积比、有关物质以及微生物数量为评价指标考察混悬液处方工艺，确定自制制剂的处方和制备工艺;4.考察所制制剂的相关性质和释放性能，采用初步确定的处方进行实验室较大批量试制，采用HPLC法对制剂的含量及有关物质进行检测，采用《中国药典》2015年版四部通则0931第二法及HPLC法检测其释放度，并采用f2相似因子法对自制制剂与参比制剂的体外释放相似性进行评价;5.采用双周期交叉试验设计，将12条比格犬，雌雄各半，随机分为两组，灌胃给药;采用HPLC-MS法测定给药后的血药浓度，应用DAS2.0版药动学软件对药动学参数进行分析，评价自制制剂与参比制剂的生物等效性。 结果:1.自制原料药以及辅料均可满足要求，无需特殊处理;2.最佳处方工艺:载药过程:药物浓度40mg/mL，药物树脂比例1∶2，在40℃水浴条件下搅拌2h，去离子水洗涤两次，50～60℃条件下干燥＜4h;浸渍过程:40％PEG-4000搅拌30min浸渍;包衣过程:采用流化床进行包衣，包衣增重控制在30％～50％之间，在40℃条件下固化8h即得包衣颗粒;混悬液中黄原胶和麦芽糊精用量分比为0.3％和20％，抗氧化剂焦亚硫酸钠用量为0.05％，抑菌剂用量0.2％(羟苯甲酯:羟苯丙酯=9∶1);3.自制制剂的pH值、粘度、沉降体积比和释放性均符合要求;自制制剂与参比制剂在0.4M氯化钾的0.1M盐酸溶液、0.4M磷酸二氢钾溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线，f2相似因子分别为:50、56和51，且在水中均几乎不释放，表明两者在4种溶出介质中释放行为一致;4.比格犬体内试验中自制制剂与参比制剂的药动学参数相近:T1/2分比为4.264h和5.629h，Cmax分别为22.244ng/ml和19.596ng/ml，AUC(0-t)分别为126.499ng/ml·h和139.700ng/ml·h，AUC(0-∞)分别为146.606ng/ml·h和131.113ng/ml·h，与参比制剂比较自制制剂的相对生物利用度分别为115.3％、103.6％和103.9％。 结论:自制制剂处方合理，生产工艺具有良好的稳定性与重现性，质量可控，符合马来酸卡比沙明口服缓释混悬液的质量标准，自制制剂与参比制剂外观一致且体外释放行为一致。

目录

声明

摘要

第一章绪论

1．1研究背景

1．2抗过敏药物的研究进晨

1．3离子交换树脂的研究进展

1．3．1离子交换树脂

1．3．3离子交换树脂在药学方面的应用

第二章原料药及辅料研究报告

2．1原料药及辅料研究所用仪器与材料

2．2原料药及辅料研究方法与结果

2．2．1原料药基本信息

2．2．2原料药溶解性

2．2．3原料药杂质研究

2．2．4原料药稳定性研究

2．2．5辅料种类的选择

2．2．6辅料用量的选择

2．2．7原辅料相容性研究

2．3原料药及辅料研究结论总结

第三章制剂处方工艺研究报告

3．1制剂处方工艺研究所用仪器与试剂

3．2制剂处方工艺研究方法与结果

3．2．1产品目标的设计

3．2．2载药过程的处方与工艺考察

3．2．3浸渍过程的处方与工艺考察

3．2．4颗粒包衣的处方与工艺考察

3．2．5空白混悬液基质的处方与工艺考察

3．2．6自制制剂处方工艺小结

3．2．7自制制剂质量与体外评价

3．3制剂处方工艺研究总结

第四章药代动力学研究报告

4．1药代动力学研究所用仪器与材料

4．2药代动力学研究方法

4．2．1色谱与质谱条件

4．2．2溶液配制

4．2．3给药方案

4．2．4血浆样品处理方法

4．3试验结果

4．3．1体内标准曲线的建立

4．3．2药-时曲线绘制

4．3．3药动学参数的计算

4．3．4相对生物利用度研究

4．4药代动力学研究总结

结论

参考文献

致谢