马来酸卡比沙明口服液体缓释给药系统的构建及其体内外评价

摘要

马来酸卡比沙明（Carbinoxamine Maleate，CAM）是一种带有温和镇静作用的抗组胺类药物，临床上被用来治疗儿童季节性和常年性过敏性鼻炎。目前我国3500多种化学药品制剂中，90％的药品没有儿童剂型，供儿童专用的不足100种，缺乏适合儿童服用的药物及相应的剂型是我国医药事业发展的一大短板。针对以上现状，本课题以CAM为模型药物，围绕制备适合儿童口服的液体缓控释制剂开展探究性实验，主要分为以下五个部分：　　一、CAM药物树脂的制备　　对CAM溶液进行了全波长扫描，确定了CAM的最大吸收波长，建立了不同介质中体外分析方法；考察了温度、药物浓度、树脂类型等因素对静态载药的影响，静态载药动力学显示，载药过程属于一级模型；考察了药物浓度、流速、温度对动态载药的影响，结果表明，高浓度、高流速，动态载药速度增加，穿透点出现早；通过比较分析，确定采用静态载药为CAM树脂的制备方法，其最佳工艺条件为：100 mL浓度为3.0 mg·mL-1的CAM溶液，加入300 mg Amberlite? IRP69，在25℃±0.5℃下进行载药，平衡时间为2 h。　　二、CAM树脂的结合机制与体外释放　　通过SEM、XRD、IR、DSC等检测方法证明了CAM与树脂的结合方式是一种化学结合；考察了药物树脂体外释放过程中的温度、转速、介质离子浓度、介质体积、介质中反离子类型等因素对药物释放行为的影响，CAM树脂释放属粒扩散过程，其扩散速率随释放温度、转速、介质离子强度、介质体积的升高而升高，并且随着介质中反离子类型的不同释放行为也发生相应改变。　　三、CAM树脂的包衣工艺及处方研究　　设计了采用反应釜结合乳化-溶剂挥发法进行包衣的工业思路，通过考察搅拌速度、反应温度、真空度等条件对树脂微囊释放的影响，确定了最佳包衣工艺为转速200 rpm、固化温度35℃、真空度0.01 Mpa。在最佳包衣工艺条件下，考察了包衣处方对体外释放行为的影响，并利用正交设计优化处方，得到了最佳包衣处方：即以EudragitRL100：EudragitRS100=1:1，包衣材料用量为CAM树脂的16%，增塑剂用量为包衣材料用量的5%，制备的树脂微囊粒径均一、缓释效果明显、各批次样品重现性良好，并且，CAM微囊释药符合一级动力学特征，药物扩散以膜控为主。　　四、CAM缓释混悬剂的制备　　测定了微囊的粒径，润湿性和湿真密度以及不同种类助悬剂的密度、黏度和流变学特征。以沉降体积比和再分散性为指标对助悬剂、填充剂和润湿剂进行筛选，确定了螯合剂、矫味剂和防腐剂的种类及用量，得到了混悬剂的最佳处方。对缓释微囊混悬剂进行了体外释放和稳定性的考察，通过与包衣树脂微囊释放行为的对比，结果显示，混悬介质基本不影响药物的释放。在影响因素试验和加速试验中，通过对样品性状、澄清度、再分散性、药物含量和泄漏量的考察，表明马来酸卡比沙明缓释混悬剂的稳定性良好。　　五、CAM缓释混悬剂大鼠体内药物动力学研究　　本章以SD大鼠为动物模型建立CAM的体内分析方法，体内分析方法专属性、日内和日间精密度、方法回收率及稳定性考察均符合要求。分别以CAM溶液为对照组，自制CAM缓释混悬剂为实验组，对大鼠进行口服给药，采用非房室模型对两者的药物动力学参数进行了研究，并评价了两者的相对生物利用度。药动学数据显示，CAM溶液和自制缓释混悬剂的Cmax分别为1885.78 ng·mL-1和1206.51 ng·mL-1，Tmax分别为3 h和6 h，t1/2分别为13.16 h和17.40 h，说明CAM混悬剂可降低血药浓度峰值，延长达峰时间，且释药较为平缓。CAM溶液与CAM缓释混悬剂的AUC0-24分别为16589.58 ng·h·mL-1和15172.09 ng·h·mL-1，CAM缓释混悬剂相对CAM溶液的相对生物利用率为91.46%。

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