ICOS-B7RP-1共刺激通路在大鼠同种异体心脏移植急、慢性排斥反应中作用研究

摘要

背景：临床上同种异体排斥反应仍然是器官移植的主要障碍，器官移植患者几乎无一例外地要长期、正规地应用免疫抑制剂。同种异体排斥反应的实质是T细胞活化，经典移植免疫学理论认为，T淋巴细胞的活化需要两个信号。信号1为抗原递呈细胞(Antigen presenting cells，APC)表面的主要组织相容性抗原／外源性抗原复合物(MHC／Ag complex)，与T细胞表面的T细胞受体／CD3复合物(TCR／CD3 complex)相结合；信号2为APC或B细胞表面的共刺激抗原分子与其配体的相结合(共刺激通路)。在共刺激通路中，起主要作用的是B7-CD28／CTLA4和CD40-CD154信号途径。CTLA4在T细胞活化后迅速上调表达，并对T细胞起负性调节作用。研究表明，如果缺乏共刺激信号，TCR介导的抗原信号刺激会导致T细胞无能，T细胞无法分泌IL-2即T细胞无法进入活化、增殖阶段。 尽管大量的证据表明，CD28分子在启动T细胞免疫反应中提供了关键的共刺激信号，然而并非所有情况下T细胞活化都依赖于B7-CD28信号。研究表明，CD28<-/->小鼠仍能对同种异体移植皮肤发生排斥反应。阻断CD40-CD154交联也不能完全抑制同种异体小鼠心脏移植排斥反应。近年来研究表明，CD8<'+>T细胞不依赖CD28或CD154提供的共刺激信号仍可以继续得以活化，说明在T细胞的活化中还可能存在其他共刺激分子或共刺激信号途径。 最近的研究发现，B7／CD28家族其他成员也参与调节细胞和体液免疫反应。可诱导共刺激分子(inducible costimulator,ICOS)是B7／CD28家族新成员，尽管ICOS分子与CD28和CTLA4分子在结构上具有同源性(在大鼠，ICOS与CD28和CTLA4分别具有19％和13％相同的氨基酸序列)，但不同于CD28分子，ICOS分子并不在T细胞表面持续表达，仅表达于活化T细胞表面，其作用机制也不相同，并不能与CD28和CTLA4的配体结合。B7家族新成员B7h，B7RP-1，GL50或ICOSL为ICOS分子的配体。ICOS分子可能加强T细胞对外来抗原的反应，包括细胞增殖、淋巴因子的分泌，细胞间粘附分子的上调、加强B细胞产生抗体和维持或调节记忆性T细胞的功能。ICOS信号通路可增强鼠和人类T细胞的增殖，促进IL-10的产生，而且CD28共刺激信号可加强ICOS分子的表达，从而调节T细胞的分化。Coyle等认为ICOS分子是活化T细胞的一个重要受体，使T细胞向Th2而不是向Th1效应细胞分化。因此，抑制ICOS分子能有效的抑制活化T辅助细胞功能，从而抑制IL-4和INF-γ的分泌。尽管CD28／B7对免疫反应的启动具用重要作用，而ICOS分子与其配体结合在后期免疫反应和二次免疫反应中占主要作用。ICOS分子也是一个重要的粘附分子，其粘附一支持能力与CD28相比有显著差别，ICOS分子可引起强烈的细胞间粘附。这暗示ICOS分子在构建

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文摘

英文文摘

论文说明：英文缩略词注释表

原创性声明及关于学位论文使用授权说明

第一章大鼠腹腔异位心脏移植模型的建立

第二章ICOS-B7RP-1共刺激通路在大鼠同种异体心脏移植急性排斥反应中作用研究

第三章ICOS-B7RP-1共刺激通路在大鼠同种异体心脏移植慢性排斥反应中作用研究

参考文献

综述 CD28/B7家族共刺激通路与移植免疫

攻读学位期间主要的研究成果

致谢