多巴对映体的几种手性拆分方法

摘要

单一对映体手性药物的制备是当前国际药物研究最热门的课题之一。高效液相色谱法是应用最广泛、适用范围最宽的手性拆分技术,其中,手性流动相添加剂法拆分手性药物,由于拆分前无需衍生,操作起来更加简便,且成本较低,是进行对映体拆分及光学纯度检测的非常准确、简便的方法。手性液-液萃取法的分离体系有一定的规律可以遵循,有比较成熟的理论指导,适用范围比较宽,规模易于放大,是实现单一对映体药物的工业化制备的重要途径。中空纤维膜分离技术是近年发展起来的一种高效分离技术,克服了传统液液萃取的缺点,大大提高了分离的效率和立体选择性,受到众多研究者的重视,在日常生产生活中得到越来越广泛的应用。
　　本论文主要工作是采用高效液相色谱手性流动相添加剂法对多巴对映体进行定量分析;研究了手性液液萃取分离多巴对映体的最佳条件;将手性液液萃取与中空纤维膜相结合,对多巴对映体的制备性分离进行初步的研究。主要内容如下:
　　采用β-环糊精手性流动相添加剂法拆分多巴对映体。研究手性选择剂种类及浓度、有机改性剂种类及含量、缓冲盐种类、pH值、流速等对分离的影响,并对分离条件进行优化:流动相为甲醇/水=20/80(v/v,其中水中含β-环糊精浓度为5mmol/L),流速0.8mL/min,分离度为1.73。建立了多巴对映体的定量检测曲线。
　　以疏水性L-酒石酸正己酯为手性选择剂,研究了多巴对映体在水-有机溶剂两相中的萃取分配行为,建立了实验中优化的手性萃取条件:1,2-二氯乙烷为有机相溶剂,L-酒石酸正己酯浓度为0.25mmol/L,水相pH值控制在2.5,萃取温度为10℃,分离因子可达1.16。
　　以疏水性L-酒石酸正己酯为手性流动载体,采用中空纤维支撑液膜法萃取分离多巴对映体,考察膜相有机溶剂种类、手性流动载体浓度、料液相多巴外消旋体起始浓度、pH梯度对立体选择性分离的影响,建立优化的手性拆分条件。在多巴起始浓度为2mmol/L、L-酒石酸正己酯浓度为50mmol/L、料液相和接收相存在pH梯度时,多巴对映体能够被有效拆分,最大分离因子为1.42。

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第1章 绪论

1.1 手性与手性药物

1.2 手性拆分的必要性

1.3 主要的手性拆分技术及其研究进展

1.3.1 结晶拆分法

1.3.2 化学拆分法

1.3.3 酶拆分法

1.3.4 动力学拆分法

1.3.5 色谱拆分法

1.3.6 手性液-液萃取

1.3.7 膜法分离对映体研究进展? 液膜法

1.4 本论文的研究内容

第2章 高效液相色谱手性流动相添加剂法拆分多巴对映体及定量分析

2.1 实验部分

2.1.1 实验仪器与试剂

2.1.2 色谱条件

2.2 结果与讨论

2.2.1 β-CD的手性识别机制

2.2.2 流动相体系的选择

2.2.3 方法的重复性

2.2.4 标准曲线

2.3 小结

第3章 手性液-液萃取分离多巴对映体

3.1 实验部分

3.1.1 主要仪器与试剂

3.1.2 分析方法

3.1.3实验过程

3.2 结果和讨论

3.2.1 机理探讨

3.2.2 有机溶剂种类对K和α的影响

3.2.3 L-酒石酸正己酯的浓度对K和α的影响

3.2.4 水相pH值对K和α的影响

3.2.5 萃取温度对K和α的影响

3.3 结论

第4章 高效中空纤维膜萃取分离多巴外消旋体

4.1 实验部分

4.1.1 主要仪器与试剂

4.1.2 膜萃取

4.1.3 高效液相色谱分析

4.1.4 定义

4.2 结果与讨论

4.2.1 有机溶剂对萃取分离性能的影响

4.2.2 手性载体的浓度对立体选择分离性能的影响

4.2.3 多巴外消旋体初始浓度对分离性能的影响

4.2.4 pH梯度对萃取分离选择性能的影响

4.3 小结

结论

参考文献

致谢

攻读硕士学位期间发表或待发表的论文