氟碳烷基取代噁二唑、三唑的合成及在准外消旋合成中的应用

摘要

近年来，含氟有机化合物得到广泛的应用，这主要是因为氟原子或含氟链段导致化合物物理、化学和生物学性质产生很大的变化。而1，3，4-嗯二唑-2-硫酮具有广谱的生物活性如抗HIV病毒，抗细菌及防止低血糖昏迷等；另一类杂环1，2,4-三唑-5-硫酮也具有抗血压，植物生长调节活性以及舒张血管活性等。关于它们唑环NH上的氢原子的反应已有较多的研究，比较典型的就是Mannich反应，但是对于该氢原子被多氟烷基取代的化合物，却未有文献报道。本文的第二章先用芳香羧酸与氨基酸形成酰胺，然后进行关环得到相应的1，3，4-噁二唑-2-硫酮(2-5)及1，2，4-三唑-5-硫酮(2-8)，再利用N-烷基化反应引入多氟烷基，结合唑类杂环化合物良好的生物活性，为筛选出具有活性的多氟唑类化合物做准备，通过改变不同的取代基合成了24个新的目标化合物2-6a～2-61和2-9a～2-91。对于化合物2.5a在多氟烷基化反应时，唑环NH和CONH上的氢原子与KOH反应可能分别形成反应中间体2-5a-Ⅰ、2-5a-Ⅱ，用Materials Studio 3.0中的Dmol3计算模块理论计算表明了唑环上的NH较之CONH中的NH更易进行烷基化反应，部分化合物的生物活性测试正在进行之中。 光学活性化合物广泛地分布在有机，医药和天然产物中，现在合成旋光对映体有两种方法：外消旋合成随后手性拆分与不对称合成。而本文的第三章介绍第三种方法：准外消旋合成。外消旋合成可同步合成一对对映异构体混合物，但是对它们的分离相当困难。不对称合成用光学纯化合物为原料，但产物的光学纯度小于要求的纯度，产物仍需作进一步的光学拆分。然而，对于两个对映异构体都有应用价值的情况下，例如，要分别研究新手性化合物R-型与S-型的生物特性，必须分别进行两个系列的不对称合成来获得R-型与S-型手性化合物。准外消旋合成如同不对称合成一样，准外消旋合成法以光学纯原料直接合成手性化合物，但是其反应过程又类似外消旋合成，可以同步合成一对纯的对映异构体，特别适合于由氟碳基战略来合成，分离和鉴定一对新的对映异构体。 论文的第三章由对碘苯甲酸作为起始原料，经过酯化，酰肼化，关环，再进行N-多氟烷基化反应，制得两个N-多氟烷基-4-苯基-3-对碘苯基-1，2,4-三唑-5-硫酮，多氟标记分别为C<,6>F<,13>和C<,8>F<,17>；将D、L-构型的丙氨酸酯化，并与对碘苯甲酰氯反应得到酰胺，再运用苯环上的碘原子与三甲基硅烷基乙炔进行第一次Sonogashira偶联得到化合物3-9，然后脱去三甲基硅烷基再释放出炔基，得到两个对乙炔基苯甲酰胺基丙氨酸甲酯。将L-对乙炔基苯甲酰胺基丙氨酸甲酯再与多氟标记是C<,6>F<,13>的N-多氟烷基1，2，4-三唑-5-硫酮进行又一次的Sonogashira偶联，D-构型的则与多氟标记是C<,8>F<,17>的进行偶联，分别得到各自的偶联产物，再把两者等量的均匀混合，得到准外消旋体。将准外消旋体酰肼化，再进行关环，得到2-甲基-4-(4-N-多氟烷基-4-苯基-1，2,4-三唑-5-硫酮苯基)乙炔基苯甲酰胺基1，3，4-嗯二唑-2-硫酮；随后再进行准外消旋拆分，得到两个对映异构体。论文的第四章侧重于席夫碱的合成，也是前面两章研究工作的继续。在杂环化合物合成研究中，使具有不同生物活性的官能团在同一分子中聚集，实现活性叠加，有望开发新的具有高效、广谱活性的新杂环化合物。有鉴于此，我们先将一些含不同取代基的芳香醛引入1，2，4-三唑，合成了一系列1，2，4-三唑-5-硫酮类席夫碱，利用N-烷基化反应在1，2，4-三唑上引入多氟烷基和溴代四乙酰基葡萄糖，根据活性叠加原理，预测得到一系列具有更广谱生物活性的新目标化合物。 糖基化修饰可以显著降低某些天然药物的毒性并改善其吸收，因而目前合成糖基化合物来修饰天然药物已成为药物化学发展的一个重要领域。类维生素A在脊椎动物的生长、发育、以及繁殖等过程中发挥十分重要的作用。但类维生素A在高剂量使用时毒性太强。为提高其药物活性，寻找有更好治疗效果类维A酸衍生物，本文第五章合成两类异维A酸糖衍生物：一类是异维A酸与溴代全乙酰基糖在碱性条件下以4-二甲氨基吡啶做相转移催化剂，直接合成异维A酸糖酯；另外一类是选取香草醛等三个羟基苯甲醛作为双官能团媒介物，将这些分子中的酚羟基与糖基反应，之后再将醛基还原成醇羟基官能团，再与异维A酸相连，合成三个异维A酸糖苷，并将化合物5-2a和5-9a进行脱去乙酰基反应。最后，采用MTT法检测肺癌细胞(A549)对所有化合物耐药性。生物活性测试结果表明，通过双官能团媒介物桥连的异维A酸糖苷较之直接相连的异维A酸糖酯具有更好的活性，而脱乙酰基保护后的含游离羟基的异维A酸糖酯(5-3)或糖苷(5-11)同未脱保护的糖酯(5-2a)或糖苷(5-9a)相比，抗肿瘤活性又进一步增强。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：图表目录

声明

第1章绪论

1.1氟碳烷基在准外消旋合成中的应用

1.1.1准外消旋合成的提出

1.1.2准外消旋合成的研究进展

1.2 1，3,4-噁二唑和1，2,4-三唑Mannich碱的合成及生物活性

1.2.1 1，3，4-噁二唑-2-硫酮Mannich碱的合成及生物活性

1.2.2 1，2,4-三唑-5-硫酮杂环Mannich碱的合成

1.3含氟杂环研究进展

1.4本文的研究思路

第2章N-多氟烷基取代1，3，4-噁二唑-2-硫酮及1，2，4-三唑-5-硫酮类化合物的合成和密度泛函理论研究

2.1文献回顾

2.1.1 1，3，4-噁二唑-2-硫酮研究进展

2.1.2 1，2,4-三唑-5-硫酮杂环的应用

2.1.3本章的研究内容

2.2结果与讨论

2.2.1合成

2.2.2化合物结构确认

2.2.3密度泛函理论研究

2.3实验部分

2.3.1仪器与试剂

2.3.2化合物的合成

第3章准外消旋合成2-甲基-4-(4-N-多氟烷基-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫酮苯基)乙炔基苯甲酰胺基-1，3，4-噁二唑-2-硫酮

3.1文献回顾

3.1.1双杂环类化合物的研究及应用

3.1.2本章的研究内容

3.2结果与讨论

3.2.1合成

3.2.2多氟标记

3.2.3谱图确认

3.2.4手性拆分

3.2.5偶联反应机理

3.3实验部分

3.3.1仪器与试剂

3.3.2化合物的合成

第4章多氟烷基、葡萄糖基取代的1，2，4-三唑-5-硫酮类席夫碱化合物的合成

4.1文献回顾

4.1.1杂环席夫碱的研究进展

4.1.2糖苷类席夫碱的研究进展

4.1.3本章的研究内容

4.2结果与讨论

4.2.1三唑席夫碱的合成

4.2.2多氟烷基取代的1，2,4-三唑-5-硫酮类席夫碱的合成

4.2.3化合物4-6的谱图解析

4.2.4化合物4-7的谱图解析

4.3实验部分

4.3.1仪器与试剂

4.3.2化合物的合成

第5章糖基异维A酸衍生物的合成及抗肿瘤活性的研究

5.1前言

5.2糖的生物学意义及其对生物活性物质的化学修饰

5.2.1糖的生物学意义

5.2.2糖酯(酰胺)类化合物

5.2.3糖苷类化合物

5.2.4多糖对生物活性物质的修饰

5.3类维生素A(Retinoids)简介

5.3.1 Retinoids的历史沿革

5.3.2 Retinoids的结构

5.3.3类维生素A药物在癌症方面的应用

5.3.4类维生素A酸的癌化学预防作用机制

5.3.5类维A酸药物的毒副作用

5.4本章的研究内容

5.5结果与讨论

5.5.1反应条件的选择

5.5.2异维A酸糖酯结构的确认

5.5.3反应历程

5.5.4异维A酸糖苷5-9a、5-9b、5-10结构的确认

5.5.5脱保护反应机理

5.5.6生物活性

5.6实验部分

5.6.1仪器与试剂

5.6.2中间体及目标化合物的合成

结论与展望

参考文献

攻读学位期间发表的论文

致谢