基于基因共表达模块的中药作用机制研究

摘要

中医中药作为我们灿烂民族文化的一部分，有着悠久的历史和丰硕的成果。但是作为一门学科，中医中药却因为理论晦涩玄虚、机制复杂难辨而饱受争议，很难被现代科学认可。因此，为了更好的继承和发展中医中药体系，我们要采用科学的方法研究中医理论和中药作用机制。在现有的研究中药作用机制的方法中，基因芯片技术具有通量高，操作简便的优点，能快速定位某些特异表达的基因，使研究者可以对中药复杂的作用机制有一个初步的认识，从而为深入的研究指明方向。但是常规的芯片分析方法对芯片数据的利用度不高，不能充分的挖掘局部表达信息。双聚类分析能从基因和样本两个方向寻找具有表达共性的子集（即基因共表达模块），能很好的反映芯片数据的局部特征，于是中药复杂的作用机制可以被分解成多个功能独立的基因共表达模块，通过分析这些功能模块可以帮助我们全面的了解中药的作用机制。四物汤由当归、白芍、熟地、川芎四味药组成，是妇科补血调经的经典药方，同时还具有抗氧化，活血化瘀的功效;紫草素是中药紫草的主要活性成分，具有消炎杀菌、抗肿瘤、治疗烧伤烫伤及各类皮肤病的功效。
　　 本研究整合了cMap基因芯片数据库和中药四物汤、紫草素的基因芯片数据，采用FABIA算法对四物汤-cMap和紫草素-cMap数据矩阵进行双聚类分析，分别得到48个和49个基因共表达模块，我们对各个模块做了GO和KEGG的功能富集，然后根据样本分子是否参与调节某个基因共表达模块我们得到该分子的模块表达谱，并以此计算了样本分子两两之间的Tanimoto相似性。通过对四物汤基因共表达模块的分析，我们发现了56个与四物汤基因表达活性相似的小分子，预测得到49个四物汤的潜在靶标，推测四物汤可能通过调节中枢神经系统介导的内分泌活性发挥雌激素作用;四物汤的抗氧化活性可能与Nrf2-ARE抗氧化途径相关;四物汤活血化瘀的功效可能是通过影响GABA和肾上腺素对肾素-血管紧张素系统的双向调节作用来实现的;四物汤止血机理可能与维生素K的活性有关，其抑制子宫收缩的机理可能与BKCa通道密切相关。通过对紫草素基因共表达模块的分析，我们找到了8个紫草素的相似性分子，预测得到11个紫草素的潜在靶标，推测紫草素的保肝机理可能与鹅去氧胆酸相似;紫草素舒张血管的作用可能与肼苯哒嗪相似;紫草油治疗烧伤烫伤的机理可能是紫草素具有与维甲酸的相似的生物学活性，能够调控细胞的分化促使组织再生及伤口愈合。

目录

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摘要

缩略词索引

第一章 前言

1．1 中国传统医药学面临的挑战与机遇

1．2 中药靶标发现的策略

1．2．1 基因组技术

1．2．2 蛋白质组技术

1．2．3 生物信息学技术

1．3 中药四物汤、紫草的研究进展

1．3．1 四物汤研究进展

1．3．2 紫草研究进展

1．4 中药基因芯片研究方法概述

1．5 基于双聚类算法的基因共表达模块分析

1．6 本课题的研究目的和意义

第二章 材料与方法

2．1 数据资源

2．2 主要硬件及软件

2．3 基因共表达模块的划分

2．3．1 芯片预处理

2．3．2 数据合并及均一化

2．3．3 用FABIA算法进行双聚类计算

2．4 基因共表达模块的分析

2．4．1 基因共表达模块GO和KEGG的富集分析

2．4．2 计算小分子相似性

2．4．3 靶标预测及富集分析

第三章 结果与讨论

3．1 基因共表达模块特征分析

3．1．1 模块功能分析

3．1．2 基于模块的药物分子之间的相似性评估

3．1．3 靶标预测及富集分析

3．2 四物汤芯片双聚类结果分析

3．2．1 四物汤的靶标预测

3．2．2 四物汤的雌激素活性与内分泌调节作用

3．2．3 四物汤的抗氧化作用分析

3．2．4 四物汤活血化瘀机理分析

3．2．5 四物汤的其他作用分析

3．3 紫草素芯片双聚类结果分析

3．3．1 紫草素的靶标预测

3．3．2 紫草素的作用机制分析

第四章 总结与展望

4．1 工作总结

4．2 工作展望

参考文献

致谢