喹烯酮在猪体内残留预测的生理药动学模型构建及外推研究

摘要

兽药的不合理使用导致动物源性食品中兽药残留超标，对人类健康和生态平衡造成不利影响。喹烯酮（QCT）作为新型的喹噁啉类抗菌促生长剂，广泛用作食品动物的饲料添加剂，但在使用过程中，部分养殖者过度追求经济利益，滥用现象严重。由于最大残留限量（MRL）和休药期（WDT）无法对标签外用情况下 QCT的残留进行监控，抽样检测在实施过程中又可能造成大量的经济损失，传统的残留监控手段不能有效保障动物源性食品的安全。生理模型作为一种新型的残留预测方法，能够弥补现有残留监控体系的不足。本研究建立了QCT及其残留标示物脱二氧喹烯酮（DQCT）在猪体内残留预测的生理模型，并通过动物种属和化合物外推建立了QCT在鸡、鱼的生理模型和喹乙醇（OLA）、乙酰甲喹（MEQ）在猪的生理模型。通过这些研究，旨在完善喹噁啉类药物的残留监控体系，保障动物源性食品的安全，同时也拓宽生理模型在兽药领域的应用范围。
　　1. QCT在猪体内的生理模型研究
　　利用平衡透析法测定QCT和DQCT在猪体内的血浆蛋白结合率，结果表明QCT和DQCT的透析平衡时间约为48 h，血浆蛋白结合率分别为89.71％和89.47%（n=9）。利用在体实验测定QCT和DQCT在猪体内的肾清除率，结果表明QCT和DQCT的肾清除率分别为0.041和0.104 L/h/kg（n=4）。利用稳态给药法测定QCT和DQCT在猪体内的组织/血浆分配系数，结果表明连续静脉输注60 min后，猪血浆中QCT和DQCT的浓度基本达到稳态，QCT在肝脏、肾脏、肌肉、脂肪中的分配系数分别为1.88、2.08、1.27、0.99（n=4），DQCT在肝脏、肾脏、肌肉、脂肪中的分配系数分别为2.85、3.87、0.96、0.74（n=4）。通过文献调研获得猪的心输出量、器官容积、器官血流量、胃排空率等生理参数。
　　在以上工作的基础上，根据 QCT的药动学、代谢和残留消除研究资料，建立QCT在猪体内的血流限速模型，假设 QCT在肝脏中经“一步代谢”生成 DQCT，并用一级速率方程描述该过程。模型结构分为 QCT和DQCT两部分，每部分均包括血液、肝脏、肾脏、肌肉、脂肪和其它组织共6个房室，此外还包含肝肠循环过程。采取有针对性的参数调试和“逐步拟合”的参数估计方法，对模型的化合物动力学参数进行最适合分析。开展灵敏性分析得到对模型预测结果影响较大的参数，并以灵敏性参数为对象进行蒙特卡罗分析，考察参数变异对模型预测结果的影响。利用文献调研获得的药动学和残留消除数据对模型的预测能力进行充分验证，将模型预测值与这些实验值进行比较，采用直观对比、残差分析、回归分析和2倍因子分析共4种方法。结果表明，模型准确地预测了QCT和DQCT在猪可食性组织中绝大多数时间点的残留浓度。对模型预测浓度影响较大的参数主要是生物利用度、吸收速率常数、代谢速率常数、排泄速率常数和组织/血浆分配系数。包含1000次迭代的蒙特卡罗模拟的药物浓度-时间曲线良好地覆盖了全部实验数据。
　　2．生理模型外推研究
　　以QCT在猪的生理模型为基础，通过动物种属外推建立QCT在鸡、鱼的生理模型，通过化合物外推建立 OLA、MEQ在猪的生理模型。外推模型的生理参数从文献中收集，化合物特异性参数一部分从文献收集，一部分根据药动学和残留消除研究结果用最大释然估计算法拟合得到。结果表明，模型较好地预测了大部分时间点的药物浓度数据，大部分预测值都在实验值的2倍因子以内，模型可以用于QCT在鸡、鱼体内和OLA、MEQ在猪体内的残留监控。
　　综上所述，本研究首次建立了能够预测不同暴露方案下 QCT及其残留标示物DQCT在猪体内残留消除的生理模型，并通过动物种属外推和化合物外推的方式初步建立了QCT在鸡、鱼和OLA、MEQ在猪的生理模型。研究结果有助于完善喹噁啉类药物的残留监控体系，对保障动物源性食品的安全和养殖业的健康发展具有重要意义，同时也拓宽了生理模型在兽药领域的应用范围。

目录

声明

缩略语表

1前言

1.1立题依据

1.2国内外研究进展

1.3研究内容及目标

2.1药品与试剂

2.2主要仪器设备与试验材料

2.3试验动物

2.4参数研究

2.5 QCT在猪体内生理模型的构建

2.6动物种属外推

2.7化合物外推

3结果

3.1生理参数

3.2化合物动力学参数

3.3模型拟合

3.4模型验证和评价

3.5参数的灵敏性

3.6蒙特卡罗模拟

3.7动物种属外推

3.8化合物外推

4讨论

4.1模型假设及结构设计的科学性

4.2动物种属外推

4.3化合物外推

5全文结论

6文献综述：兽药生理药代动力学研究进展与展望

6.1生理模型构建的基本原理与方法

6.2生理模型在兽医领域的应用

6.3生理模型存在的弊端与发展趋势

参考文献

致谢

作者简介

1 QCT在猪体内的生理模型CSL代码

2 QCT在鸡体内的生理模型CSL代码

3 QCT在鱼体内的生理模型CSL代码

4 OLA在猪体内的生理模型CSL代码

5 MEQ在猪体内的生理模型CSL代码