反流性食管炎的流行特征及遗传易感性分析

摘要

1.背景及目的：食管癌(esophageal carcinoma,EC)是世界上六大恶性肿瘤之一,中国是世界上食管癌发病率和死亡率最高的国家。中国的食管癌大部分都是食管鳞癌,而西方的食管癌中腺癌占主要部分,这提示中西方食管癌的发病模式可能存在着不同。在西方,反流性食管炎→Barrett's食管→食管腺癌被认为是食管腺癌的典型发病模式,所以反流性食管炎也被认为是食管腺癌的一种癌前状态。近年来,反流性食管炎在中国的发病率也有增高的趋势,因而也越来越引起了人们的重视。而关于反流性食管炎的报道甚少,尤其是是关于其分子机制方面的报道是少之甚少。本研究旨在通过对反流性食管的流行病学特征的分析,以进一步对其分子机制研究,为中西方对反流性食管炎不同发病模式的研究打下一定的基础。
　　 本研究采用全基因组关联分析(Genome wide association study,GWAS)方法,通过对选定的某病例组和对照组,比较基因组内选定的单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism,SNP)的等位基因或者基因型频率在病例组和对照组间的差异。GWAS技术现在已发展的很成熟,我们课题组曾利用GWAS报道了PLCE1及c20orf54基因多态性为食管癌的易感位点。
　　 本研究旨在通过对病例组和对照组的选定组的基因组内单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism,SNP)位点的基因型及等位基因分布的分析,分析与中国人反流性食管炎高度易感密切相关的基因。
　　 2.材料与方法:
　　 2.1 研究对象
　　 2009年4月至2010年10月30号在郑州大学一附院、河南省人民医院、濮阳市人民医院、信阳市人民医院、商丘人民医院、安阳肿瘤医院、长治医学院附属和平医院、首医同仁医院、内蒙古医学院等共15家医院门诊行胃镜检查共33375例,其中诊断为RE共915例。同时从我们课题组GWAS一期中选取271例病例组及432例对照组进行基因组关联分析。其中病例组271例(男/女,204/67,45±3);对照组432例(男/女,230/202,42±5)所有研究对象都经胃镜检查。
　　 2.2 数据来源
　　 ADAMTS5基因基因多态性rs2830856位点基因分型(CC、CT、TT)资料均来源于本课题组全基因组关联分析的Illumina610芯片和Sequenom芯片基因分型数据。
　　 2.3 统计学处理
　　 本研究采用SPSS17.0软件对资料进行统计学分析,统计方法采用卡方检验,统计结果的显著性检验水准α=0.05,相对危险度用优势比(Odds Ratio,OR)以及95％可信区间(95％Confidence Interval,95％CI)来评价。首先,将病例组和对照组按年龄、性别、家族史进行分层;然后,分别将各组间和组内的基因型和等位基因频率进行比较分析。
　　 3.结果：
　　 3.1 反流性食管炎的流行特征分析结果
　　 3.1.1 不同性别之间的RE检出率
　　 门诊行胃镜检查共33375,检出RE915例,RE的检出率是2.74％(915/33375例),其中女性1.47％(249/16723例),男性3.94％(646/16403例);男女检出率相比差异具有显著统计学差异(P＜0.05)。
　　 3.1.2 不同年龄组的RE检出率按照年龄分为青年组(＜40岁)为2.33％(190/17235),中年组(40-59岁)为3.03％(439/14490),老年组(＞59岁)为4.65％(262/5639);三组间检出率差异显著(P＜0.05),各两组间检出率差异显著(P＜0.01)。
　　 3.1.3 食管癌高中低发区RE的检出率
　　 高发区1.53％(182/11913例),低发区3.37％(694/20621例);两组间检出率差异显著(P＜0.05),其余各两组问检出率差异显著(P＜0.01)。
　　 3.1.4 不同BMI组的RE的检出率
　　 偏低组1.49％(19/1271例),正常组1.68％(126/7509例),超重及肥胖组2.8％(130/4646例);各组间检出率差异明显(P＜0.05),超重与正常组间检出率差异明显(P＜0.017),偏瘦组和正常组检出率差异没有统计学意义(P＞0.017),肥胖和偏瘦组检出率差异显著(P＜0.017)。
　　 3.1.5 不同血型RE的检出率
　　 A型2.45％(105/4287),B型2.14％(108/5057),AB型2.82％(47/1666),O型2.31％(111/4801);四组间差异没有统计学意义(P＞0.05),任意两个血型之间差异均没有统计学意义(P均＞0.05)。
　　 3.2 反流性食管炎的基因易感性分析结果
　　 3.2.1 病例组与对照组的AADAMTS5基因的rs2830856基因型总体分布差异具有统计学意义(x2=9.423,df=2,P=0.009),病例组与对照组的等位基因分布频率差异亦具有统计学意义(x2=7.73,df=1,P=0.005,OR=1.37,95％CI(1.097-1.714))。
　　 3.2.2 RE组TT/CT基因型和T等位基因的频率均显著高于对照组,TT和CT基因型及T等位基因可能是RE的危险因子。
　　 3.2.3 按性别进行分层分析,结果显示:男和女性人群中,该位点的基因型频率在RE组和对照组分布差异均无统计学差异(x2=4.218,P=0.121;x2=3.111,P=0.211)。该位点的等位基因分布差异亦无统计学差异(x2=3.26,P=0.071,OR=1.29,95％CI(0.978-1.702);x2=0.758,P=0.384,OR=0.837,95％CI(0.561-1.249))。
　　 3.2.4 按年龄进行分层分析,结果显示:＜40岁、40-59岁及＞59岁人群中,该位点的基因型频率在RE组和对照组比较,＜40岁差异有统计学意义,40-59、＞59岁人群该位点的基因频率在病例组和对照组均无统计学意义(x2=10.831,P=0.004;x2=3.556,P=0.169;x2=1.232,P=0.54)。三个年龄段该位点的等位基因差异亦无统计学意义(x2=0.358,P=0.55,OR=0.857,95％CI:0.517-1.421);x2=2.459,P=0.117,OR=1.281,95％CI(0.94-1.745);x2=0.437,P=0.508,OR=1.149,95％(0.761-1.736))。提示该位点对RE遗传易感性仅对低年龄组存在差异。
　　 3.2.5 家族史阳性患者与对照组比较,rs2830856位点基因型分布差异有统计学意义,等位基因分布差异无统计学意义(x2=5.65,df=2,P=0.059;x2=0.758,df=1,P=0.015,OR2.212,95％CI:1.157-4.229)。家族史阴性患者与对照比较rs2830856位点基因型分布差异有统计学意义,等位基因分布差异无统计学意义(x2=24.967,df=2,P=0.083;x2=4.18,df=1,P=0.041,OR=1.287,95％CI:1.01-1.64)。而家族史阳性及阴性的患者的基因型及等位基因中T基因所占的比例低于对照组。
　　 3.2.6 男女患者间rs2830856位点基因型分布差异无统计学意义,等位基因分布差异有统计学意义(x2=4.16,df=2,P=0.125;x2=3.98,df=1,P=0.046,OR=1.496,95％CI:1.006-2.225)。
　　 3.2.7 ＜45岁,40-59岁、和＞59岁组发病患者间rs2830856位点基因型和等位基因分布差异均无统计学意义(x2=4.341,df=2,P=0.362;x2=3.557,P=0.169)。比较各发病年龄段ADAMTS5基因rs2830856位点基因型频率无显著性差异(x2=3.557,P=0.169)
　　 3.2.8 家族史阳性患者和阴性患者间rs2830856位点基因型和等位基因分布差异均无统计学意义(x2=2.16,df=2,P=0.339;x2=2.050,df=1,P=0.152,OR=1.547,95％CI(0.848-2.823)。
　　 4.结论：
　　 4.1 男性易发反流性食管炎
　　 4.2 老年人易发反流行食管炎
　　 4.3 肥胖者易发反流性食管炎
　　 4.4 反流性食管炎的发生与血型没有相关性
　　 4.5 ADAMTS5基因rs2830856遗传多态性与中国人群RE遗传易感性相关。TT和CT基因型及T等位基因可能是RE的遗传危险因子。
　　 4.6 ADAMTS5基因rs2830856遗传多态性不存在性别、年龄、食管癌家族史差异。
　　 4.7 rs2830856多态性与RE小年龄相关,与性别、食管癌家族史的高易感性无相关性。