H-亚磷酸酯在功能磷小分子合成中的应用研究

摘要

H-亚磷酸酯及其衍生物在有机合成中有广泛的应用。由于其自身具有廉价易得、易保存、化学反应活泼等优点。H-亚磷酸酯是合成α-胺基膦酸、环状α-胺基膦酸酯、α-羟基膦酸酯、磷酰胺、炔基膦酸酯、双膦酸、核苷磷酸酯、环氧烷基膦酸酯、聚烯基膦酸酯等一系列重要化合物的原料。H-亚磷酸酯表现出多样的反应活性,是因为H-亚磷酸酯作为磷酰化基团能够和许多物质发生磷酰化反应。H-亚磷酸酯在合成有机含磷功能化合物中的应用是中外科学家的研究热点。
　　 本论文着重研究H-亚磷酸酯在合成有机功能磷小分子化合物中的一些应用以及对所合成化合物的结构进行研究,具体内容如下:
　　 一、H-亚磷酸酯和端基炔在CuSO4·5H2O催化下,发生氧化偶联反应生成炔基膦酸酯。CuSO4·5H2O作为催化剂催化C-P键的形成未见报道过,而且自身具有廉价易得,易储存,对环境友好,实验操作过程中性质稳定等优点。对反应溶剂、催化剂的量、温度、碱配体进行了考察,对反应条件进行优化,用优化好的反应条件合成了22个炔基膦酸酯,其结构均经HRMS,NMR,ESI-MS,IR谱图确定。并对反应机理进行了推测。本文提供了一个有效的CuSO4·5H2O催化端基炔和H-亚磷酸酯发生氧化偶联反应生成炔基膦酸酯衍生物的方法。
　　 二、以2-羟基苯乙酮衍生物或2-羟基苯甲醛衍生物与脂肪胺和H-亚磷酸酯三组分在甲苯中回流,通过“一锅煮”的方法,成功合成了一种新型的五元磷杂环——3-胺基-2-羟基-2-氧代苯并[1,2-d]-1,2-氧磷杂环戊烷衍生物。并且发现起始物不同,反应所需要的磷试剂也不同。以2-羟基苯乙酮衍生物为起始物时,能够和各种脂肪胺及H-亚磷酸酯发生反应生成目标环状产物,其中尤以H-亚磷酸异丙酯作为磷试剂的反应产率最高。而以2-羟基苯甲醛为起始物时,用H-亚磷酸异丙酯并不能生成环状产物,而是得到了直链的α-胺基膦酸酯。只能在用H-亚磷酸二苯酯作为磷试剂的情况下和各种脂肪胺得到环状的α-胺基膦酸酯。对反应条件进行了优化,共合成27个化合物,其结构经HRMS,NMR,ESI-MS,IR谱图得到确定,推测了反应机理。由于此方法具有操作简单,反应条件温和,产物过滤就可纯化等优点,为合成新型五元磷杂环即环状α-胺基膦酸酯提供了一个有效的合成方法。
　　 三、在喹啉的2位引入胺基不仅会降低其毒性,而且合成2-胺基喹啉还具有抗癌和抗氧化活性,因此,合成一系列地2-胺基喹啉将会是一个比较有意义的课题。本文中,2-胺基喹啉是由氧化喹啉和叔胺在H-亚磷酸酯和四氯化碳的辅助下生成的。反应条件得到优化,叔胺在H-亚磷酸酯和四氯化碳的辅助下,在喹啉的α位发生亲核取代反应生成了16个2-胺基喹啉,运用量子化学计算,磷谱跟踪等技术对反应机理进行了推测。合成出的2-胺基喹啉得到NMR和ESI-MS谱图确定。本文提供了一个新方法来合成2-胺基喹啉。
　　 四、以H-亚磷酸酯为原料分别与二氯甲烷、甲醛等经过两步反应生成亚乙烯基双膦酸四乙酯,亚乙烯基双膦酸四乙酯和芳香胺发生Micheal加成反应得到了8个支链含氮双膦酸衍生物,其结构均经NMR,ESI-MS和IR确定,并优化了反应条件。为了研究抗骨质疏松药物支链含氮双膦酸衍生物的结构,运用多级质谱分析了8个支链含氮双膦酸酯的裂解规律,不管是[M+H]+,还是[M+Na]+经过脱去一系列的乙烯和水分子之后,都生成了含有P-O-P-C四元环的离子碎片。并且在负离子模式下,用电喷雾多级质谱分析了8个支链含氮BPs(其中包括帕米双膦酸、阿伦双膦酸及其五个酰化产物和利噻双膦酸)的裂解方式。检测到含氮双膦酸能连续失去一个或两个水分子而形成的裂解离子碎片中都含有P-O-P-C四元环离子。含有P-O-P-C四元环的碎片离子可以作为判定分子结构中是否含有双膦酸或双膦酸酯基团。另外,除了全部BPs的典型裂解离子,氯乙酰阿仑双膦酸、氯乙酰帕米双膦酸和利噻膦酸显示一些自己所特有的与自身结构相关的裂解离子,其中包括由它们烯醇负离子失水得到的含有炔键的离子。利用氢/氘(H/D)置换实验、量子理论计算和高分辨质谱(Q-TOF)等试验裂解途径进行了验证。这些质谱裂解结果对含氮双膦酸衍生物结构鉴定和代谢途径具有一定的参考价值和应用价值。
　　 五、为了改进喹啉酮和哌嗪潜在的物理和生物活性,把都具有抗肿瘤活性的2.苯基喹啉酮和哌嗪通过磷酰化反应连接起来,生成一系列喹啉酮哌嗪磷酸酯衍生物,产物结构均经NMR,HRMS,ESI-MS和IR确定。