去氧氟尿苷和尿嘧啶类衍生物的合成及体外抗肿瘤活性研究

摘要

去氧氟尿苷是5-氟尿嘧啶(5-FU)衍生物类抗肿瘤药物，作为5-FU的前体药物，对肿瘤细胞有选择性作用，大大降低了5-FU用药带来的毒副作用，是抗代谢药物中开发的比较成功的药物之一。本论文对去氧氟尿苷的合成工艺进行了优化，并且以5-FU为先导化合物，利用点击化学(ClickChemistry)反应合成了几个系列的含有1，2，3-三氮唑的尿嘧啶类衍生物。这类衍生物的合成为该类物质构效关系的进一步研究奠定了基础。主要工作如下:
　　 一、以5-FU为原料，经过TMS（三甲基硅）保护、与四乙酰核糖缩合、皂化反应、异丙叉基保护、Ts(对甲苯磺酰)保护、碘代、脱丙叉基、还原脱碘等八步反应合成了去氧氟尿苷，并对其进行了工艺优化。第二步缩合反应调整了投料比及后处理方法提高了收率。第四步异丙叉基保护改变了反应条件，使得条件简便易于操作。合成碘代物之前先用Ts保护，反应简便，用到的试剂廉价，后处理方便，提高了收率。第八步反应是最关键的一步，经过反复探索最终以雷尼镍催化加氢反应条件最好。
　　 二、根据三氮唑化合物有广泛抗肿瘤生物活性，合成了含有1，2，3-三氮唑的尿嘧啶类系列衍生物。以5-FU、去氧氟尿苷及其合成过程的中间体为原料，经过与溴丙炔发生N-烃基化反应，再与叠氮化合物发生点击反应制得系列含有1，2，3-三氮唑的尿嘧啶类衍生物。并对所有衍生物的体外抗肿瘤活性实验进行了研究，主要选择了人肝癌细胞HePG2、人胃癌细胞MGC-803和人食管癌细胞EC-109三种肿瘤细胞系，实验结果显示部分衍生物有一定的抗肿瘤活性，对此类物质的构效关系研究起到了进一步的推动作用。
　　 本论文中共合成化合物47个，其中38个化合物未见文献报道。所有的化合物都经过1HNMR、13CNMR和IR进行了结构确证。

目录

声明

摘要

1．前言

1．1 抗代谢药物

1．2 去氧氟尿苷的研究现状

1．3 三氦唑类衍生物的抗肿瘤研究

1．4 点击反应介绍

参考文献

2．实验设计

2．1 去氧氟尿苷合成路线的选择

2．2 尿嘧啶类衍生物合成的设计思路

2．3 体外药理活性实验设计

参考文献

3．结果与讨论

3．1 去氧氟尿苷的合成工艺优化

3．1．1 O，O’-双(三甲基硅烷)-5-氟尿嘧啶(1-32)的制备

3．1．2 1-(2’，3’，5’-O-三乙酰基-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶核苷(1-33)的制备

3．1．3 1-β-D-呋喃核糖-5-氟尿嘧啶核苷(1-19)的制备

3．1．4 1-(2’，3’-O-异丙叉基-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶核苷(1-20)的制备

3．1．5 1-(2’，3’-O-异丙叉基-5’-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶核苷(1-30)的制备

3．1．6 1-(2’，3’-O-异丙叉基-5’-碘-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶核苷(1-21)的制备

3．1．7 1-(5’-碘-β-D-呋喃核糖)-5-氟尿嘧啶核苷(2-1)的制备

3．1．8 去氧氟尿苷(1-23)的制备

3．1．9 经济效益分析

3．2 尿嘧啶类衍生物的制备

3．2．1 氟尿嘧啶的1位N上引入三氮唑环类衍生物

3．2．2 氟尿嘧啶的1位及3位N上同时引入三氮唑环类衍生物

3．2．3 1-33的3位N上引入三氮唑环类衍生物

3．2．4 1-21的3位N上引入三氮唑环类衍生物

3．2．5 去氧氟尿苷的3位N上引入三氮唑环类衍生物

3．2．6 1-21的5’位C上引入三氮唑环类衍生物

3．3 衍生物的体外抗肿瘤活性试验结果与讨论

参考文献

4．实验部分

4．1 实验试剂和仪器

4．1．1 实验试剂

4．1．2 仪器

4．2 化学实验

4．3 药理实验

结论

致谢

附录A 个人简历及硕士期间发表的论文

附录B 附图