FOXO3a、EGFR和CyclinD1在食管鳞状细胞癌中的表达及意义

摘要

研究背景和目的
　　食管癌(esophagealcancer，EC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一，中国的食管癌发病率和死亡率是世界上最高的，尤其是豫北的林州、安阳、辉县、河北省的磁县。食管癌显著的地域性分布提示环境因素在食管癌的发生中起着重要作用;另外，食管癌具有明显的家族聚集现象，提示遗传因素在食管癌的发生中也起着重要作用。在食管癌的病理类型中，约95％以上为食管鳞状细胞癌(esophagealsquamouscellcarcinoma，ESCC)。食管癌发展迅速、预后极差、死亡率高，严重危害人类生命健康。食管癌的早期诊断和人群筛查手段有限，早期的癌变机制尚不清楚，缺乏特异性、敏感性早期诊断指标，第一次经病理诊断确诊为食管癌的患者中约95％已发展为中晚期，中晚期的食管癌预后极差，5年生存率仅10％左右。目前普遍的观点认为，食管癌的形成是多种因素之间的相互作用、多个阶段的发展、多个基因发生变异的复杂过程，确切的发病机制仍不十分清楚。迄今为止已经发现许多与食管癌相关的肿瘤标记物，但是目前在临床上仍没有一种稳定且有效的肿瘤标记物可以应用于食管癌的早期诊断和预后判断。
　　转录因子FOXO3a广泛分布于人体各组织，参与细胞信号转导、增殖、凋亡、氧化应激、内环境的稳定等过程。FOXO3a活性的高低、亚细胞定位以及参与的细胞信号转导通路均与肿瘤的发生发展密切相关。FOXO3a在肿瘤中的作用越来越受到关注，是目前靶向治疗肿瘤相关研究的热点之一。表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是表皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号转导的受体，属于Ⅰ型受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK），是一种由原癌基因C-erbB编码的跨膜糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性。EGFR与多种肿瘤的发生发展密切相关。CyclinD1是细胞周期的重要的调控因子，在肿瘤的发生发展中起重要作用。在细胞周期中，cyclinD1的含量受多因子的调控而呈周期性变化。cyclinD1调控细胞从G1期进入S期，从而促进细胞的增殖。CyclinD1的过度表达使G1期进入S期的时间变短，加快细胞周期的转换速度，导致细胞增殖的失控，最终导致肿瘤的发生。本研究旨在探讨FOXO3a、EGFR、CyclinD1在人类食管鳞状细胞癌和正常食管黏膜组织中的表达水平及三者的相关性，并分析它们与ESCC临床病理特征的关系，以期为ESCC的靶向治疗提供理论依据。
　　材料与方法
　　1.研究对象
　　选取郑州大学第二附属医院胸外科2011年5月至2013年5月经手术切除的原发性ESCC标本87例，每例标本均取ESCC组织及正常食管黏膜组织（距原发性肿瘤边缘5cm以上），均经病理科医师诊断证实。所有入选病例术前均未行放化疗和其他抗肿瘤治疗，均有完整的临床病理资料。
　　2.研究方法
　　通过免疫组织化学法检测87例食管鳞状细胞癌及相应正常食管黏膜组织标本中FOXO3a、EGFR、CyclinD1的表达，并分析它们与食管鳞状细胞癌临床病理特征的关系。
　　3.统计学方法
　　SPSS17.0软件进行数据处理。(1)采用x2检验分析:①ESCC和正常食管黏膜组织中FOXO3a、EGFR、CyclinD1蛋白阳性表达率的差异;②ESCC组织中FOXO3a、EGFR、CyclinD1蛋白阳性表达与临床病理特征的关系;(2)采用Spearman相关性分析分析ESCC组织中三指标的相关性。检验水准α=0.05。
　　结果
　　1.FOXO3a、EGFR和CyclinD1蛋白的表达
　　FOXO3a主要表达于细胞核，EGFR表达于细胞膜和细胞质，CyclinD1主要表达于细胞核。在食管鳞状细胞癌组织中FOXO3a的阳性表达率为13.8％，低于正常食管黏膜组织的70.1％(P＜0.001);在食管鳞状细胞癌组织中EGFR的阳性表达率为64.4％，高于正常食管黏膜组织的10.3％(P＜0.001);在食管鳞状细胞癌组织中CyclinD1的阳性表达率为72.4％，高于正常食管黏膜组织的14.9％(P＜0.001)。
　　2.FOXO3a、EGFR和CyclinD1表达与肿瘤的关系
　　FOXO3a蛋白表达与组织学分级有关(P＜0.05)，与其它临床病理特征无关(P＞0.05);EGFR蛋白表达与组织学分级、浸润深度、淋巴结转移有关(P＜0.05)，与性别、年龄无关(P＞0.05);CyclinD1蛋白表达与浸润深度、淋巴结转移有关(P＜0.05)，与其它临床病理特征无关(P＞0.05)。
　　3.FOXO3a和EGFR、CyclinD1蛋白表达的相关性
　　FOXO3a与EGFR表达之间呈负相关(x2=21.996，r=-0.538，P＜0.05);FOXO3a与CyclinD1的表达之间呈负相关(x2=25.014，r=-0.573，P＜0.05);EGFR和CyclinD1的表达之间呈正相关(x2=38.875，r=0.668，P＜0.05)。
　　结论
　　1.FOXO3a、EGFR和CyclinD1表达水平的异常与食管鳞状细胞癌的发生、发展有关。
　　2.在食管鳞状细胞癌组织中，FOXO3a的表达水平与组织学分级有关，与性别、年龄、浸润深度和淋巴结转移无关;EGFR的表达水平与组织学分级、浸润深度和淋巴结转移有关，与性别、年龄无关;CyclinD1的表达水平与浸润深度、淋巴结转移有关，与性别、年龄、组织学分级无关。EGFR和CyclinD1可能与肿瘤预后具有相关性。
　　3.在食管鳞状细胞癌组织中，FOXO3a与EGFR和CyclinD1的表达之间均呈负相关，提示三者可能通过某些信号通路，共同参与食管鳞状细胞癌的发生

目录

声明

摘要

中英文缩略词表

研究背景

材料与方法

1 研究对象

2 实验材料和方法

实验结果

1．FOXO3a、EGFR、CyclinD1在正常食管黏膜组织和ESCC组织中的表达

2．ESCC组织中FOXO3a、EGFR、CyclinD1表达与临床病理特征的关系

3．ESCC组织中FOXO3a和EGFR、CyclinD1蛋白表达的相关性

讨论

1 FOXO3a、EGFR、CyclinD1蛋白的表达与ESCC的生物学行为的关系

2 FOXO3a与EGFR、CyclinD1蛋白表达的关系

结论

参考文献

综述 FOXO3a、EGFR和CyclinD1的研究进展

个人简历

攻读学位期间发表文章情况

致谢