双氯芬酸钠微囊化及其缓释制剂的研究

摘要

关节炎是一种较为常见的发生在人体关节及周围组织的炎性疾病。我国的关节炎患者数量已超过1亿且人数不断增加。关节炎严重者会产生关节畸形，引起功能障碍，甚至可能会导致残疾，对患者生活质量构成严重危害。双氯芬酸钠是一种常用的治疗关节炎症的强效非甾体抗炎药，作用强于阿司匹林和消炎痛等。除了可以治疗急慢性关节炎、骨关节炎等炎症，还可以用于缓解各种术后和创伤后疼痛，此外亦有解热作用，应用范围较广。双氯芬酸钠口服吸收迅速完全，长期应用无蓄积作用，但是其半衰期很短，约为2h，且胃肠道反应明显，严重者可致胃穿孔。为减少给药次数，减轻不良反应的发生，提高患者顺应性，本课题以SURELEASE(R)为囊材，采用喷雾干燥法制备双氯芬酸钠缓释微囊，之后采用粉末直接压片法制备双氯芬酸钠缓释片，制备出的产品质量可控且达标。
　　首先对双氯芬酸钠体外分析方法进行研究，建立了紫外分光光度法测定双氯芬酸钠含量和体外释放度的方法。全波长扫描结果证明辅料对测定无干扰。双氯芬酸钠在8～32μg/ml浓度范围内线性关系良好，线性回归方程为:A=0.0245C+0.0121，r=0.9992。考察了平均回收率和日内、日间精密度，均符合要求，方法操作简便，专属性强。建立了体外释放曲线的评价方法相似因子法。分别建立了测定双氯芬酸钠缓释微囊和缓释片的释放度的方法。
　　其次对双氯芬酸钠缓释微囊进行了处方筛选和工艺研究。对喷雾干燥工艺条件进行了单因素考察，确定了最优喷雾干燥工艺为:进风温度160℃，泵速为280ml/h，进风速度4.3m/s，通针频率为middle，喷嘴直径0.5mm。对囊材进行了考察，确定选用SURELEASE(R)为囊材，接着考察了囊材的用量，单因素考察后决定选用3％浓度囊材进行喷雾干燥。对抗黏剂和增塑剂进行考察后确定选用滑石粉作为抗黏剂，聚乙二醇作为增塑剂。在单因素实验的基础上，选择囊材比、抗黏剂用量、增塑剂用量为考察因素设计了正交实验，以复合指标进行考察确定了最优处方。对制备的双氯芬酸钠缓释微囊的质量进行考察，微囊形态、粒径分布、载药量、包封率以及释放度都符合要求。
　　最后对双氯芬酸钠缓释片进行了处方筛选和制备。本课题选用操作简便的粉末直接压片法进行缓释片的制备，对压片压力进行了考察确定选择控制片剂硬度在5～7kg的压力。单因素考察确定了辅料，正交实验考察辅料对药物溶出的影响，以综合评分法对结果进行分析确定了辅料的用量，最终确定片剂制备的最优处方。对制备的双氯芬酸钠缓释片的质量进行考察，结果为:外观性状良好;片重差异符合规定;含量偏差不大，RSD值均小于2;对制备的三批缓释片进行释放度的测定，结果显示释药稳定，重现性良好。采用数学模型公式拟合的方式对缓释片的释药机理进行了初步研究，结果显示拟合接近程度依次为First-order模型＞Hixson-crowell模型＞Ritger-Peppas模型＞Higuchi模型＞ Zero-order模型＞Weibull模型。对双氯芬酸钠缓释片的稳定性进行了初步研究，结果表明其在高温、高湿和强光下，外观、含量和释放度均未发生明显改变。加速试验考察各项指标变化均不明显，制备的双氯芬酸钠缓释片可以在较长时间内保持性质稳定。

目录

声明

摘要

第一章 综述

1 双氯芬酸钠性质及作用机制

2 眼用制剂

2．1 滴眼液

2．2 眼膏

3 外用制剂

3．1 搽剂

3．2 透皮贴剂

3．3 凝胶剂

3．4 气雾剂

3．5 栓剂

4 口服制剂

4．1 片剂

4．2 胶囊

5 其他

6 结论与展望

7 本课题的立题考虑

第二章 双氯芬酸钠分析方法的建立

1 仪器和试剂

1．1 仪器

1．2 试剂

2 含量测定方法的建立

2．1 制备试液

2．2 检测波长的选择

2．3 专属性实验

2．4 标准曲线的绘制

2．5 精密度实验

2．6 回收率实验

2．7 稳定性实验

2．8 含量测定

3 不同释放介质中平衡溶解度的测定

4 释放度的测定

4．1 体外释放度的评价方法

4．2 微囊释放度的测定

4．3 片剂释放度的测定

5 讨论与小结

第三章 双氯芬酸钠微囊的处方工艺筛选及其质量评价

1 仪器与试剂

1．1 仪器

1．2 试剂

2 喷雾干燥工艺考察

2．1 喷雾干燥法微囊化原理

2．2 单因素考察工艺条件

3 双氯芬酸钠微囊处方因素的考察

3．1 囊材的选择

3．2 囊材用量考察

3．3 抗黏剂

3．4 增塑剂

3．5 正交试验设计确定最优处方

4 微囊质量考察

4．1 微囊形态、粒径及分布

4．2 微囊的载药量及包封率

4．3 微囊的释放度实验

3 讨论与小结

第四章 双氯芬酸钠缓释片的处方工艺筛选及其质量评价

1 仪器和材料

1．1 仪器

1．2 试剂

2 双氯芬酸钠缓释片的制备

2．1 制备方法的确定

2．2 压片压力的选择

3 筛选最优处方

3．1 辅料的选择

3．2 辅料用量的选择(正交试验)

3．3 最优处方的确定

3．4 休止角的测定

4 双氯芬酸钠缓释片的质量评价

4．1 外观性状

4．2 片重差异

4．3 含量考察

4．4 释放度测定

5 双氯芬酸钠缓释片释放机理初步研究

4 双氯芬酸钠缓释片的稳定性研究

6．1 高温试验

6．2 高湿试验

6．3 光照实验

6．4 加速试验

5 讨论与小结

全文总结

参考文献

致谢

攻读学位期间发表的学术论文