阿德福韦酯类前体药物的合成

摘要

乙肝病毒(HBV)是一种DNA病毒，人感染乙肝病毒可引起急、慢性乙型肝炎。据统计，至今全世界大约有20亿人感染过乙肝病毒(HBV)，其中3.5亿～4亿人为HBV慢性病毒携带者，全球每年由于肝硬化、肝功能衰竭和肝癌而死亡的人数达50～120万。当前，虽然可以获得安全有效的乙肝疫苗，但是全世界乙肝蔓延的趋势并没有下降，慢性乙肝给世界带来了沉重的经济和社会负担。 当今，只有少数药物被美国FDA批准用于临床治疗慢性乙肝。例如：干扰素，拉米夫定，阿德福韦酯等。大多数国家仍将干扰素作为抗乙肝病毒药物用于临床，但是其低的有效率(30-40％)和昂贵的治疗费用及副作用限制了其应用。而拉米夫定存在着响应率低及耐药性的问题，限制了它的疗效。 阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil，Fig.1)是阿德福韦(PMEA)的一种酯类前体药物，在体内和体外均有强的抗HBV活性。特别是阿德福韦酯能有效的抑制对拉米夫定、泛昔络韦耐药的HBV变异病毒株的复制。然而，阿德福韦酯在药代动力学实验中表现不佳，因为阿德福韦(PMEA)在吸收后首先在肾脏聚集累积，从而限制了阿德福韦在肝脏的吸收。而且PMEA在肾脏的高吸收水平，可以导致肾毒性。这在核苷磷酸酯类似物中已有体现。剂量依赖的肾毒性(在高剂量下产生肾毒性)、以及体内代谢可能释放有细胞毒性的甲醛和2-嘌呤基乙酸，已成为其临床应用最大的局限性。阿德福韦酯的母体药物阿德福韦，无论在用于动物还是人，其口服生物利用度都不佳。可能原因是阿德福韦的磷酸根在生理pH值下电离产生负电荷[8]，而使阿德福韦在小肠粘膜细胞上渗透性很差，限制了其吸收。 为了增加阿德福韦(PMEA)的细胞吸收，提高抗病毒活性，减少细胞毒性，人们开发出了一些前体药物，例如bis(SATE)-PMEA，cyclo Sal-PMEA和靶向前药瑞莫福韦(remofovir，Fig.1)。这些新的药物改善了PMEA药效学和药物代谢动力学数据，但也存在着明显的缺点。例如，不稳定性和细胞毒性。因此，需要利用更有效的前药策略，开发新的高效低毒的抗HBV药物。 本论文运用新颖的前药策略，设计合成新的活性强，而毒性低的阿德福韦(PMEA)酯类前体药物。 目的：依据前药设计原理，运用新颖的前药策略，设计合成阿德福韦新的前体药物。 氨基酸在小肠粘膜细胞吸收为主动转运机制已经在核苷-L-氨基酸酯类前药的设计中被证实，核苷的L-氨基酸酯类前体药物能极大的提高口服生物利用度和母体药物(PMEA)的抗病毒活性。而且由于L-氨基酸是存在于人体的内源性物质，所以核苷-L-氨基酸酯类前药在体内代谢产生的L-氨基酸，不会产生细胞毒性。 胆固醇同为体内内源性物质，且胆固醇特殊的溶解性特征(脂溶性很强)，可以极大的改善前药的脂溶性。 苄基脂溶性较好，而且基团较小，反应活性较高，用其作为修饰基团易于反应制得相应的前药。 因此，本课题设计、合成一系列由阿德福韦与氨基酸、胆固醇和苄醇等生成的酯类前药。包括： 1.双(L-苏氨酸甲酯)阿德福韦酯； 2.双(L-丝氨酸甲酯)阿德福韦酯； 3.双(L-羟脯氨酸甲酯)阿德福韦酯； 4.双(N-苄氧羰基-L-羟脯氨酰甲酯氧基羰基氧基甲基)阿德福韦酯； 5.双(胆固醇-3-氧基羰基氧基甲基)阿德福韦酯； 6.阿德福韦双苄酯； 7.N6-苄基-阿德福韦单苄酯； 8.N6-苄基-阿德福韦双苄酯。 方法：阿德福韦(9-(2-膦酰甲氧基乙基)腺嘌呤，PMEA)，是一种活性强的广谱的抗病毒核苷类似物。本研究以阿德福韦为母体化合物，将阿德福韦嘌呤环9位侧链磷酸上的两个羟基分别与氨基酸、胆固醇和苄醇成酯，得到了6个阿德福韦的酯类化合物(1～6)。同时对其6位氨基用苄基修饰，得到化合物7和8。 结果：根据设计的合成路线，得到了8个阿德福韦酯类前体药物。 化合物1.ESI-MS：Calcd for C18H30N7O8P：503.5.Found：504.5，(M+1)+；526.6(M+Na)+. 化合物2.ESI-MS：Calcd for C16H26N7O8P：475.4.Found：476.6(M+1)+；498.8，(M+Na)+. 化合物3.ESI-MS：Calcd for C20H30N7O8P：527.5.Found：528.6，(M+1)+；550.6(M+Na)+. 化合物4.ESI-MS：Calcd for C40H46N7O18P：943.8.Found：945.0(M+1)+；978.6(M+Na)+. 化合物5.1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6，δ)：8.33(1H，s)，7.97(1H，s)，5.65(4H，d)，5.39(2H，s)，4.51(2H，m)，4.40(2H，t)，3.95(2H，t)，3.88(2H，d)，2.96(1H，s)，2.88(1H，s)，2.39(4H，m)，2.02-0.67(83H，m).ESI-MS：Calcd for C66H104N5O10P：1158.5.Found：1158.9，(M+1)+. 化合物6.ESI-MS：Calcd for C22H24N5O4P：453.4.Found：453.2，M+；453.8(M+1)+；476.2(M+Na)+；907.3(2M+1)+；929.4(2M+Na)+. 化合物7.1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6，δ)：9.65(2H，br.s)，8.79(1H，s)，8.69(1H，s)，7.34-7.24(10H，m)，5.58(2H，s)，4.68(2H，d)，4.39(2H，t)，3.88(2H，t)，3.46(2H，d).ESI-MS：Calcdfor C22H24N5O4P：453.4.Found：453.2，M+；454.6(M+1)+；475.8(M+Na)+. 化合物8.ESI-MS：Calcd for C29H30N5O4P：543.2.Found：543.5(M+1)+；566.1(M+Na)+. 结论：成功合成了目标化合物1～8，为阿德福韦酯类前药的活性研究和药代动力学研究奠定了基础。

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材料与方法

结果

附图

讨论

参考文献

综述 阿德福韦酯类前体药物的研究进展

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