皮质下缺血性脑血管病认知障碍与神经影像学及炎性标志物的相关性研究

摘要

血管性认知功能障碍(VCI)是指由血管因素引起的或与之伴随的认知功能损害。根据其认知障碍的严重程度和临床特点，VCI可分为血管性无痴呆型认知损害(VCIND)、血管性痴呆(VaD)和混合性痴呆(mixed AD/VaD)三型。对VCI患者尽早进行识别、干预，将极大改善病人预后。遗憾的是，由于缺乏统一的、令人满意的诊断标准，VCI的研究进展受到很大阻碍。研究的重点逐渐转向均质性相对较好的皮质下缺血性脑血管病(SIVD)。
　　 SIVD是最常见、最具有特征的VCI亚型之一，主要病因是小血管病变(SVD)。其特征性病理表现为多发性腔隙性梗死和皮质下缺血性脑白质病变(WML)。尽管许多研究认为，SIVD认知功能损害的主要特征之一是执行功能障碍，但SIVD的神经心理学改变尚存在争议，一些研究仅引用简单的量表，且方法不一，对认知评估不够全面和敏感，难以得出准确而一致的结果。
　　 脑白质病变在磁共振（MRI）T2加权像和FLAIR像上表现为高信号。WML与认知功能的关系还没有明确的结论，有研究通过定量或半定量方法发现SIVD认知障碍与WML的程度、部位可能相关，但结构MRI无法反映SIVD发生、发展的动态过程，缺乏特异性。扩散张量成像(DTI)利用水分子的扩散运动各向异性进行成像，通过测量部分各向异性分数(FA)和平均扩散度（MD）可反映常规MRI不能观察到的白质纤维微细结构的改变。部分研究显示，DTI技术对SIVD患者认知损害的早期检测可能更为可靠和敏感。但是DTI参数异常的病理学基础尚不明确。氢质子磁共振波谱(1H-MRS)可以检测活体脑内某些化学物质，提供相关代谢信息。主要测量脑区N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、胆碱(Cho)及肌醇(mI)的浓度。有学者发现SVD患者中白质病变区和正常区均存在NAA和Cho代谢异常。目前有关MRS与DTI联合研究SIVD认知障碍很少见诸报道。MRS与DTI相结合有助于探讨DTI参数异常的生物化学基础，更好地反映认知状态的改变，明确SIVD病理学基础及可能的发生机制。
　　 目前认为，SIVD发病可能是在多种机制的共同作用下引起脑小血管病变，炎性因素在其中扮演着重要的角色。一些炎性因子在脑脊液和血液中的水平变化与SIVD可能有一定的相关性。因此，检测相关炎性标志物并进一步了解其在认知损害中的作用，有助于SIVD患者的早期防治。最近研究发现，VaD、AD的神经病理学改变均与CD40/CD40L异常高表达相关的小胶质细胞活化有着密切的关联，国内尚无CD40/CD40L与SIVD认知损害的文献报道。
　　 为此，本研究通过病例对照研究，联合应用神经心理测试、MRI、DTI、MRS及血液炎性标志物检测方法对皮质下缺血性脑血管病患者认知障碍进行观察，以便掌握其部分临床及辅助检查特征，为阐明SIVD发病机制，早期预防，早期诊断和早期治疗提供临床防治依据及思路。
　　 第一部分：皮质下缺血性脑血管病认知障碍与脑白质病变的关系
　　 目的：通过系列神经心理学测试分析皮质下血管性认知障碍患者的神经心理学特征，探讨SIVD患者认知功能损害与脑白质病变的关系。
　　 方法：根据Erkinjuntti提出MRI诊断标准入选SIVD患者53例，年龄及性别相当的健康老年人25例为正常对照组。SIVD患者按照认知损害的诊断标准分为VaD组27例和VCIND组26例。由经过培训的专职医师记录受试者的年龄、性别、受教育程度，进行MMSE及多个包括记忆力、注意力、语言、视空间结构及执行功能5个认知域在内的神经心理学测试，确定VCIND患者受损的认知域。行头颅MRI扫描，应用年龄相关白质改变分级方法，对WML评分，应用相关分析和分层多元回归分析探讨认知功能与WML的关系。
　　 结果：
　　 (1)与正常对照组比较，VaD组患者各项量表测试均严重受损，具有统计学差异;VCIND组患者MMSE、MoCA、积木测验、数字倒背评分下降，连线测验、Stroop色词测验b、Stroop色词测验c时间均延长，差异有统计学意义。VaD组与VCIND组相比，上述各项均受损严重，差异有统计学意义。
　　 (2)VaD组患者WML总分为（12.73±3.35）分，VCIND组WML总分为（10.44±3.23）分，均高于对照组（2.00±2.18）分，具有明显统计学差异。二组之间没有统计学差异。各区域得分其中额区、顶枕区、颞区WML较高，而基底区和幕下最低。VaD组额区、顶枕区、颞区和基底节区WML评分均较NC组明显升高，具有统计学差异；VCIND组额区、顶枕区WML评分均较NC组明显升高，具有统计学差异；VaD组较VCIND组额区、颞区评分升高。
　　 (3)相关分析显示：WML总分与MMSE、MoCA、积木测验、画钟测验、数字流畅性测验、词语流畅性测验评分呈显著负相关；与单词回忆、单词辨认评分呈正相关；与连线测验、Stroop色词测验评分呈显著正相关；分层多元线性回归分析显示：在校正年龄、性别与受教育程度的影响后，WML总分能解释各量表评分改变的13.6-42.0％，具有统计学显著性差异。
　　 结论：
　　 (1)SIVD患者同时存在多个认知域损害，以执行功能、视空间结构、注意力损害较为突出，记忆、语言受累相对较轻；VCIND患者表现为执行功能、视空间结构、注意力受损，程度均低于VaD组；晚期VaD患者全面认知功能明显下降；
　　 (2)SIVD患者白质病变以额区、顶枕区较为严重；脑白质病变程度与认知总体功能密切相关；
　　 (3)WML评分可以解释不同认知域认知损害的13.6-42.0％，其中与视空间结构、执行功能的改变相对更加密切。
　　 第二部分：磁共振扩散张量成像对皮质下缺血性脑血管病患者脑白质微结构损害的评估
　　 目的：应用磁共振弥散张量成像技术(DTI)分析SIVD患者脑白质的超微结构变化，进一步探讨DTI参数与多种认知功能损害的相关性。
　　 方法：对SIVD中17例VaD患者、16例VCIND患者及18例年龄及性别相当的健康老年人行常规MRI及DTI检查，分别测量胼胝体压部、额叶、顶叶、颞叶、枕叶的形似正常白质(NAWM);室周病变区(PWML)及其周围NAWM的部分各向异性分数(FA)和平均扩散率(MD)。分析3组之间DTI参数的差别，并与多个认知域神经心理测试结果进行相关性分析。
　　 结果：
　　 (1)与正常对照组相比，VaD患者双额叶、双颞叶、双顶叶、胼胝体压部及左侧室周的NAWM和右侧室周WML区FA值均明显下降，左顶叶NAWM、胼胝体压部、双侧室周WML区及NAWM区MD值均升高;VCIND组患者双额叶、双顶叶NAWM和右侧室周WML区FA值下降，右侧室周WML区MD值升高;VaD组患者双颞叶、胼胝体压部FA值较VCIND组下降，左顶叶、胼胝体压部及双侧室周NAWM及WML区MD值升高，有统计学差异。
　　 (2)所有被研究者参加的相关分析显示，与认知功能相关DTI指标具体包括：与总体认知相关一双顶叶、左颞叶、胼胝体压部、左室周NAWM及右室周WML区FA值，左顶叶、胼胝体压部、双侧室周NAWM及WML区MD值；与执行功能相关：双额叶、双顶叶、胼胝体压部、左室周NAWM及右室周WML区FA值，左顶叶、胼胝体压部、双侧室周NAWM及WML区MD值；与视空间结构相关：双顶叶、胼胝体压部NAWM及右室周WML区FA值，左顶叶、双侧室周NAWM及WML区MD值；与注意力相关：胼胝体压部、双侧室周NAWM及右室周WML区FA值，左顶叶、双侧室周NAWM及WML区MD值。
　　 (3)多元逐步回归分析显示：左室周白质正常区MD值与MMSE呈负相关；右顶叶白质正常区FA值与MoCA、BDT正相关；左额叶白质正常区FA值与TMTb时间呈负相关；右室周白质正常区MD值与DST呈负相关，均有统计学差异。
　　 结论：
　　 (1)SIVD患者除常规MRI白质异常区外，表现正常的白质区也存在选择性微细结构损害，以额叶、顶叶、室周为主；
　　 (2)多个脑白质区FA及MD值与SIVD患者各认知域评分存在相关性，白质结构的完整性是影响SIVD患者认知障碍的重要因素；
　　 (3)DTI对于SIVD患者认知损害的早期检测可能较为可靠和敏感；
　　 (4)DTI参数可以直接量化的准确反映出白质微结构的异常表现，有利于SIVD病情监测及早期治疗。
　　 第三部分：1H-磁共振波谱成像与磁共振扩散张量成像联合评价皮质下缺血性脑血管病患者左丘脑及左侧脑室体旁白质损害
　　 目的：应用1H-磁共振波谱(1H-MRS)及扩散张量成像(DTI)2种磁共振新技术联合评价SIVD患者左侧脑室体旁额叶白质、左侧丘脑损害，探讨其与认知功能的关系。
　　 方法：对SIVD中14例VaD患者、14例VCIND患者及12例年龄及性别相当的健康老年人行神经心理评估，采用PRESS序列，对左侧丘脑、左侧脑室体旁前方白质感兴趣区N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、肌醇(mI)、含胆碱复合物(Cho)及肌酸和磷酸肌酸(Cr)浓度进行采集，并计算NAA/Cr、mI/Cr及Cho/Cr比值。同时进行常规MRI和DTI扫描，分别测定与1H-MRS所选ROI相同的双侧丘脑、双侧侧脑室体旁前方白质区的FA和MD值，并行统计学处理，进一步分析其与认知功能的关系。
　　 结果：
　　 (1)与正常对照组比较，VaD组、VCIND组左侧丘脑和左侧脑室体旁白质区域NAA/Cr均明显降低，两组各值比较无明显差别。
　　 (2)与正常对照组相比，VaD患者左侧脑室体旁白质FA值显著下降，双丘脑、双侧侧脑室体旁白质MD值均升高；VCIND组患者左丘脑、左侧脑室体旁MD值升高；两组无明显组间差异。
　　 (3)相关分析显示，左丘脑、左侧脑室体旁白质的NAA/Cr、mI/Cr、Cho/Cr与同区域的FA及MD值均无明显相关关系。
　　 (4)左丘脑Cho/Cr与TMTb呈明显正相关；左丘脑MD值与TMTb正相关；左侧脑室体旁白质NAA/Cr值与MoCA评分正相关；双侧脑室体旁白质MD值均与MoCA评分呈负相关，与TMT正相关，左侧脑室体旁白质FA值与MoCA评分呈正相关，与TMTb负相关。
　　 结论：
　　 (1)SIVD患者存在着左侧脑室体旁白质代谢异常以及室周白质超微结构损害。
　　 (2)SIVD患者早期丘脑即可能存在神经元缺失和扩散异常，1H-MRS与DTI结合能更好地检测出丘脑可能存在的隐匿性损伤。
　　 (3)左丘脑Cho/Cr与MD均与执行功能相关，左侧脑室体旁白质NAA/Cr及DTI参数变化均与总体认知功能相关。
　　 (4)双侧脑室体旁白质、丘脑MD值的改变有可能反映SIVD患者认知功能、特别是执行功能损害的严重程度。
　　 第四部分：皮质下缺血性脑血管病患者血清炎性标志物的变化
　　 目的：探讨SIVD患者血清中可溶性CD40配体(sCD40L)、白介素-6（IL-6）、高敏C反应蛋白(hsCRP)的水平及其与认知障碍、白质病变的相关性。
　　 方法：对SIVD中19例VaD患者、20例VCIND患者及15例年龄及性别相当的健康老年人详细查体，行神经心理评估，分别采用酶联免疫吸附法(ELISA)、动态定时散射比浊法检测受试者血清sCD40L、IL-6、hsCRP水平，并行统计学处理，进一步分析其与认知功能的关系。
　　 结果：
　　 (1)血清sCD40L水平：SIVD两组与正常对照组相比，sCD40L浓度增高，两组之间比较差异无统计学意义。
　　 (2)血清IL-6水平：与健康对照组比较，SIVD两组血清IL-6浓度升高，有统计学差异，两组之间比较差异无统计学意义。
　　 (3)血清hsCRP水平：VaD组hsCRP浓度高于正常对照组，差异有统计学意义。余组间比较差异无统计学意义。
　　 (4)SIVD患者sCD40L、IL-6、hsCRP水平与MMSE、MoCA、WML评分均无明显的相关性。
　　 (5)sCD40L、IL-6、hsCRP两两之间呈弱正相关。
　　 结论：
　　 (1)皮质下血管性认知障碍患者血清sCD40L、IL-6、hsCRP水平较正常老年人均明显升高，炎性因子可能参与了SIVD的发生、发展；
　　 (2)血清sCD40L、IL-6、hsCRP水平与认知功能损害、白质病变程度无明显相关；
　　 (3)血清sCD40L、IL-6、hsCRP共同促进了SIVD的病理进程。

目录

文摘

英文文摘

皮质下缺血性脑血管病认知障碍与神经影像学及炎性标志物的相关性研究

引言

第一部分 皮质下缺血性脑血管病认知障碍与脑白质病变的关系

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第二部分 磁共振扩散张量成像对皮质下缺血性脑血管病患者脑白质微结构损害的评估

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第三部分 1H-磁共振波谱成像与磁共振扩散张量成像联合评价皮质下缺血性脑血管病患者左丘脑及左侧脑室体旁白质损害

前言

结果

附图

附表

讨论

参考文献

第四部分 皮质下缺血性脑血管病患者血清炎性标志物的变化

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

结论

综述一 皮质下缺血性脑血管病的研究进展

参考文献

综述二 神经影像学技术在血管性认知功能障碍中的应用

参考文献

致谢

个人简历