盐酸鲁拉西酮的合成研究

摘要

精神分裂症(Schizophrenia)是一种常见的精神疾病，据世卫组织估计，全球精神分裂症的终身患病率大概为3.8～8.4‰，美国研究显示该病终生患病率达13‰，据2002年我国卫生部的通报，我国精神分裂症患病率达6.2‰，该病病因复杂，到目前为止仍未完全阐明其原因。经调查青壮年多患此病，通常表现为思维、情感、感知、意志行为等多方面的障碍，精神活动与内心体验和周围环境不协调，脱离现实。一般存在无意识障碍和明显的智能障碍，可有注意、工作记忆、抽象思维和信息整合等方面认知功能损害，病程多迁延，反复发作，部分患者发生精神活动衰退和不同程度社会功能缺损。
　　药物治疗仍然是目前首选的治疗措施，盐酸鲁拉西酮与安慰剂相比，对于精神分裂症患者有明显疗效。盐酸鲁拉西酮在治疗精神分裂症方面不存在性别、年龄、人种的差异，且治疗效果显著。而对于双相情感障碍，盐酸鲁拉西酮组单药治疗时，与安慰剂相比具有显著差异性;作为锂或丙戊酸钠的辅助药物治疗双相情感障碍时，虽然数据未进行统计分析，但相关报道已证明其有效性，盐酸鲁拉西酮受到临床的青睐，本品的开发具有广阔的前景[3]。
　　盐酸鲁拉西酮是新的分子实体，是由日本住友制药公司开发的一种非典型抗精神病药物，已于2010年10月在美国上市销售[4]。
　　日本住友制药有限公司最先以消旋1，2-双（甲磺酰基氧基甲基）环己烷（消旋体）、(3aR，4S,7R，7aS)-7-亚甲基-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑为主要原料，经过三步亲核取代反应得到消旋的鲁拉西酮，然后进行手性拆分得到光学纯的鲁拉西酮[5]。基于日本住友制药有限公司有关手性合成和拆分的研究，2011年天津药物研究院申请的专利CN102731512A[6]报道了鲁拉西酮中间体及鲁拉西酮的制备方法，同时印度兰伯西实验室有限公司(Ranbaxy Laboratories Limited)2012年也申请了相关的专利WO2012107890A2[7]，但都在鲁拉西酮阶段进行手性拆分，得到光学纯的鲁拉西酮。2001年日本住友制药有限公司在1，2-环己烷二甲醇阶段进行手性拆分，得到(1R，2R)-环己烷二甲醇，避免了手性拆分收率低，溶剂消耗大等缺点。
　　用化学拆分的方法获得光学纯的鲁拉西酮有很多缺点，正如专利US5532372所述，最高收率仅达到50％，收率较低;拆分试剂消耗大，成本较高。因此以手性(1R，2R)-环己烷二甲醇为起始原料合成盐酸鲁拉西酮，是一条简易可行的合成路线。
　　本论文采用光学纯度的(1R，2R)-1，2-环己烷二甲醇为起始原料，按照自行设计的合成路线，进行盐酸鲁拉西酮的合成。
　　目的:
　　采用手性原料合成盐酸鲁拉西酮，有效控制光学异构体的含量，优化合成工艺，得到高纯度的盐酸鲁拉西酮，利用熔点，红外，质谱，核磁，单晶衍射手段对盐酸鲁拉西酮结构进行确认。
　　方法:
　　鲁拉西酮可以分割成片段1，片段2和片段3。片段1可以由(3aR，4S,7R，7aS)-7-亚甲基-1H-异吲哚-1，3-（2H)-二酮得到;片段2可以由1，2-环己烷二甲醇的衍生物引入到鲁拉西酮中;片段3是杂环物3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑。通过化学反应把片段1、2和3组合起来，得到鲁拉西酮，与盐酸成盐得到盐酸鲁拉西酮。
　　采取的技术路线:
　　光学纯的（1R，2R）-1，2-环己烷二甲醇(SM1)经由甲基磺酰氯进行磺酰化反应得到（1R，2R）-1，2-双（甲磺酰基氧基甲基）环己烷（INT1）。INT1与3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(SM2)可以发生两次亲核取代反应，得到(3aR，7aR)-4'-(1，2-苯并异噻唑-3-基)八氢螺[2H-异吲哚-2，1'-哌嗪]甲磺酸盐(INT1)。再与(3aR，4SR，7aS)-7-亚甲基-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(SM3)反应得到鲁拉西酮，最后与盐酸成盐得到盐酸鲁拉西酮。
　　结果:
　　1、熔点:265℃～275℃
　　2、红外吸收光谱(IR)，IR cm-1:3064.99，1562.39，1504.53，777.34，740.69，证明了分子中有苯环存在。IR cm-1:2258.72，证明了分子以盐酸盐存在。
　　3、高分辨质谱数据M+H峰:493.26318，与盐酸鲁拉西酮分子量吻合。
　　4、核磁共振氢谱(1H-NMR)中有16组峰，与盐酸鲁拉西酮结构中36个质子相对应;核磁共振碳谱(13C-NMR)证明了盐酸鲁拉西酮分子中的28个碳原子，其中仲碳15个，叔碳8个，季碳5个，每个碳原子的归属与盐酸鲁拉西酮分子中各个碳相吻合。
　　5、单晶X-衍射图谱证明盐酸鲁拉西酮的分子中含有6个手性中心，确证了其绝对构型，同时证明了鲁拉西酮分子与HCl按1∶1摩尔比成盐。
　　结论:
　　优化出最佳合成工艺，制备出了高纯度的盐酸鲁拉西酮，通过熔点，红外，质谱，核磁，单晶衍射手段确认了盐酸鲁拉西酮结构。

目录

声明

摘要

前言

材料与方法

1 仪器与试剂

2 合成路线

3 产品结构的表征

结果

1 (1R，2R)-1，2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷(INT1)合成工艺条件的筛选

2 (3aR，7aR)-4’-(1，2-苯并异噻唑-3-基)八氢螺[2H-异吲哚-2，1’-哌嗪]甲磺酸盐(INT2)合成工艺条件的筛选

3 (3aR，4S，7R，7aS)-2-{(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基】环己基甲基}六氢-4，7-亚甲基-2H-异吲哚-1，3-二酮(INT3)合成工艺条件的筛选

4 盐酸鲁拉西酮合成工艺条件的筛选

附图

附表

讨论

结论

参考文献

综述 盐酸鲁拉西酮的研究进展

致谢

个人简历