4-芳基噻唑-2-胺衍生物的合成及其生物活性测试

摘要

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)是一种隐匿发病的神经系统退行性疾病。随着世界人口老龄化的加剧，AD的发病率将逐年增高。目前，临床上针对治疗AD应用最广泛的药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)。但是上市的AChEI由于毒副作用较大，仍无法满足临床需求，需要进一步研发新的药物。
　　本文针对AD治疗药物不足的现状，以胆碱能假说为指导原则，在已报道的对乙酰胆碱酯酶具有较好抑制活性的化合物 N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺基础上，进行新的AChEI开发。在该化合物的化学结构基础上，文中设计、合成了43个新的4-芳基噻唑-2-胺衍生物，并利用核磁共振氢谱、质谱、红外等波谱技术对它们的结构进行了确证，同时采用 Ellman分光光度法对它们的体外乙酰胆碱酯酶抑制活性进行了测试。它们的生物活性测试结果表明：合成的新化合物中大部分具有一定的体外乙酰胆碱酯酶抑制活性，其中化合物8b的IC50值为8.73μmol·L-1，化合物13h的IC50值为0.15μmol·L-1，它们的生物活性均优于对照药利斯的明；特别是化合物13h，它的乙酰胆碱酯酶抑制活性远优于先导化合物，同时它对丁酰胆碱酯酶几乎没有抑制作用。为了考察化合物13h对乙酰胆碱酯酶抑制活性的作用机制，进行了化合物13h的酶促动力学试验。通过绘制13h的V-1-[S]-1双倒数曲线，发现该化合物对AChE的作用类型属于混合型竞争性抑制。

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第1章 绪 论

1.1 前言

1.2 AD的发病因素

1.2.1 年龄

1.2.2 基因突变

1.2.3 家族史

1.2.4 轻度认知障碍(Mild cognitive impairment, MCI)

1.2.5 心血管疾病

1.2.6 教育

1.2.7 外伤性脑损伤(Traumatic brain injury, TBI)

1.2.8 其它因素

1.3 AD的诊断

1.3.1 生物标记物

1.3.2 单光子发射体层摄影术(SPECT)

1.3.3 基于体素的形态学分析方法(VBM)

1.3.4 正电子发射型计算机断层扫描(PET)

1.3.5 脑电图(EEG)

1.4 AD的治疗药物

1.4.1 改善胆碱神经传递药物

1.4.2 抗氧化药物

1.4.3 钙离子拮抗剂

1.4.4 代谢增强药物

1.4.5 非甾体抗炎药物

1.4.6 N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制剂

1.5 乙酰胆碱酯酶抑制剂研究进展

1.5.1 双位点抑制剂

1.5.2 多作用靶标的抑制剂

1.6 论文设计思想

第2章 4-苯基噻唑-2-胺衍生物的合成及其生物活性测试

2.1 引言

2.2 实验部分

2.2.1 试剂与仪器

2.2.2 化合物的合成

2.3 目标化合物体外AChE和BuChE抑制实验

2.3.1 试剂与仪器

2.3.2 体外AChE抑制试验

2.3.3 体外BuChE抑制试验

2.4 结果与讨论

2.4.1 化合物的鉴定

2.4.2 AChE和BuChE抑制活性

第3章 4-吡啶基噻唑-2-胺衍生物的合成及其生物活性测试

3.1 引言

3.2 实验部分

3.2.1 仪器与试剂

3.2.2 化合物的合成

3.3 目标化合物体外AChE、BuChE抑制和酶促动力学实验

3.3.1 试剂与仪器

3.3.2 实验原理

3.3.3 体外AChE抑制试验

3.3.4 体外BuChE抑制试验

3.3.5 酶促动力学实验

3.4 结果与讨论

3.4.1 目标化合物的鉴定

3.4.2 生物活性

3.4.3 酶促动力学分析

第4章 结论与展望

4.1 结论

4.2 展望

参考文献

致谢

研究生期间已发表论文