KX2-391合成工艺的优化研究

摘要

恶性肿瘤作为新世纪人类第一杀手，是全球公共卫生热点话题之一。近年来，随着抗肿瘤药物在全球医药市场的需求不断扩大，靶向药物的研发已成为抗肿瘤药物的研究趋势。在抗肿瘤药物的作用机制中，蛋白激酶抑制剂最多。Src激酶是一种具有酪氨酸蛋白激酶活性的蛋白质，在细胞增殖、分化、运动和定位等细胞进程中有着重要意义，对细胞的行为起调控作用，与多种肿瘤的发生有着密切关系，是一个很有希望的抗癌分子靶点。KX2-391是第一个临床的Src抑制剂(拟肽类)，是一种高选择性的Src激酶抑制剂，可以治疗或预防细胞增殖性疾病。在临床前研究中，KX2-391在广泛的肿瘤细胞系中兼表现出有效的抗肿瘤活性，为Ⅱ期临床试验中进一步研究奠定了基础。经查阅文献发现，KX2-391的已有合成路线均存在一些不足，不能很好的满足中试放大生产，且KX2-391及其中间体市场需求很大，故本课题受合作方委托对其工艺和中间体进行开发研究，开发实验室工艺并做好相应标准品，为下一步中试发大及衍生物的合成打下基础。 本文选择并设计了KX2-391及其关键中间体的合成路线，通过对其进行工艺优化，确定线路一更适合中试放大生产，以4-羟基苯硼酸和5-溴-2-碘吡啶为原料，分别通过酯交换、williamson成醚反应和取代、水解、酰胺化反应生成两个中间体，再进行Suzuki偶联反应生成目标产物KX2-391。与已报道的方法相比，该路线具有低成本、易纯化和操作简单等优点。其中关键中间体可以和不同芳基硼酸酯类进行Suzuki偶联反应生成衍生物，通过实验确定了一条衍生物的合成路线。经优化后的路线一总收率为23.1%（绝大多数中间体产率大于80%），终产品的纯度大于99.94%。本文合成的中间体和目标产物结构经1H NMR和MS表征。

目录

缩略词说明

第一章 绪论

1.1 肿瘤

1.2 抗肿瘤药物研究现状

1.3 Src激酶

1.3.1 Src激酶的简介

1.3.2 Src激酶与肿瘤

1.3.3 Src激酶抑制剂的研究

1.4 KX2-391

1.4.1 KX2-391命名及分子结构

1.4.2 KX2-391研究进展

1.5本文主要研究内容

第二章 合成路线的研究

2.1 KX2-391的合成路线

2.2 KX2-391合成路线的选择

2.3 衍生物的合成路线

2.4 本章小结

第三章 实验部分

3.1 实验试剂和仪器

3.1.1 实验试剂及其预处理

3.1.2实验仪器

3.2 KX2-391合成工艺的考察

3.2.1 2-（5-溴吡啶-2-基）丙二酸二乙酯（b）的工艺考察

3.2.2 2-（5-溴吡啶-2-基）乙酸（c）的工艺考察

3.2.3 N-苄基-2-（5-溴吡啶-2-基）乙酰胺（d）的工艺考察

3.2.4 4-羟基苯硼酸频哪醇酯（f）的工艺考察

3.2.5 4-（2-吗啉乙氧基）苯基硼酸频哪醇酯（g）的工艺考察

3.2.6 线路一KX2-391（h）的工艺考察

3.2.7 N-苄基-2-（5-（4-羟基苯基）吡啶-2-基）乙酰胺（i）的工艺考察

3.2.8 线路二KX2-391（h）的工艺考察

3.3 衍生物的合成

3.3.1 2-溴-N-（4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基）苯基）乙酰胺（j）的工艺考察

3.3.2 2-吗啉代-N-（4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼戊环-2-基）苯基）乙酰胺（k）的工艺考察

3.3.3 2-（吡咯烷-1-基）-N-（4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基）苯基）乙酰胺（n）的工艺考察

3.3.4 衍生物（m）的工艺考察

3.3.5 衍生物（l）的工艺考察

3.4 本章小结

3.4.1 2-（5-溴吡啶-2-基）乙酸（c）的制备

3.4.2 N-苄基-2-（5-溴吡啶-2-基）乙酰胺（d）的制备

3.4.3 4-羟基苯硼酸频哪醇酯（f）的制备

3.4.4 4-（2-吗啉乙氧基）苯基硼酸频哪醇酯（g）的制备

3.4.5 线路一KX2-391（h）的制备

3.4.8 2-（吡咯烷-1-基）-N-（4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基）苯基）乙酰胺（n）的制备

3.4.9 N-苄基-2-（5-（4-（2-吗啉基）苯基）吡啶-2-基）乙酰胺（m）的制备

第四章 结论与展望

4.1 结论

4.2 展望

致谢

参考文献

附图

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