手性药物中间体(R)-3,5-双(三氟甲基)苯乙醇的不对称催化合成研究

摘要

(R)-3，5-双（三氟甲基）苯乙醇是癌症抗呕吐药阿瑞匹坦重要的手性药物中间体，也是国内外研究的热点和难点。随着癌症患者数量逐年增加，抗呕吐的药物的需求量也不断增加，因此高光学纯度(R)-3，5-双（三氟甲基）苯乙醇的合成具有广泛的医药价值和市场前景。
　　本课题以[RuCl2(C10H14)2]2为催化剂，(1S，2R)-（-）-1-氨基-2-茚醇为手性配体，以异丙醇为溶剂同时作为氢源，在一定温度下3，5-双（三氟甲基）苯乙酮发生不对称氢化还原反应得到(R)-3，5-双（三氟甲基）苯乙醇。
　　在不对称氢化还原制备(R)-3，5-双（三氟甲基）苯乙醇的研究中，通过探索建立了手性气相色谱分析方法，利用该方法对各种反应条件下所得到的反应结果进行分析，从而为判断工艺线路的可行性进行提供了准确的数据，保证了实验顺利进行。
　　通过单因素实验找到影响反应的主要因素和条件范围，然后通过正交实验考察每个因素交互作用和影响大小。最终确定了合成(R)-3，5-双（三氟甲基）苯乙醇较佳工艺条件为:以2.5g3，5-双（三氟甲基）苯乙酮为基准，催化剂量为0.018g，催化剂和配体的比选用1∶1.75，反应时间为6.5h，0.15gKOH，反应温度为25℃，底物浓度为0.03826mol/L。实验结果ee(对映体过量)为91.94％，转化率为99.46％。
　　分离纯化方面，采用层析硅胶法对目标产物中含有的原料及杂质进行分离，对洗脱液的配比、上样量(g/L)硅胶柱体积和洗脱液用量进行考察，当乙酸乙酯和石油醚比为8.5∶1(V/V)，洗脱时间为5.5h，上样量(g/L)硅胶柱体积洗脱液用量为1.7L，得到产品化学纯度为99.99％。(R)-3，5-双（三氟甲基）苯乙醇对映体分离采用手性拆分的技术，拆分剂选用为DABCO(三乙烯二胺)，溶剂为正庚烷，实验结果ee为94.2％，反应总收率32.52％。
　　分离后得到的高纯产品(R)-3，5-双（三氟甲基）苯乙醇采用IR(红外光谱），1HNMR(核磁共振）进行结构表征。利用1HNMR指纹图谱推测得到的结构与目标产物化学结构一致，通过测定得到的熔点，比旋光度，并与标准品进行对比，论证了合成产品的正确性，为质量报告提供依据。

目录

声明

摘要

1．1 研究背景

1．2 化疗恶心呕吐概述

1．2．1 化疗恶心呕吐种类

1．2．2 CINV的发生机理

1．2．3 CINV治疗药物研究进展

1．2．4 阿瑞匹坦的药用机理及临床应用

1．2．5 阿瑞匹坦的临床应用

1．3 (R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇的应用

1．4 (R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇的的研究现状

1．4．2 3，5-双(三氟甲基)苯乙酮不对称氢转移

1．4．3 微生物法不对称合成

1．4．4 酶法不对称合成

1．5 产品的手性拆分法

1．5．1 色谱拆分法

1．5．2 生物拆分法

1．6 研究目的与意义

1．7 主要研究内容

2．1 试剂与仪器

2．2 分析方法的建立

2．2．1 分析方法的筛选

2．2．2 气相色谱条件的确定

2．2．3 气相色谱内标法

2．3 络合催化剂的制备

2．3．1 实验步骤

2．3．2 评价试验

2．3．3 催化剂效果评价

2．4 测定指标

2．5 小结

第三章 (R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇的不对称催化合成

3．1 引言

3．2 试剂与仪器

3．3 单因素实验设计

3．3．1 反应温度

3．3．2 KOH的量

3．3．3 催化剂用量

3．3．4 3，5-双三氟甲基苯乙酮浓度

3．3．5 反应时间

3．4．2 正交试验设计的基本步骤与方案

3．5 结果与讨论

3．5．1 单因素实验结果

3．5．2 正交实验设计结果与分析

3．5．3 验证实验设计

3．6 (R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇的合成

3．7 小结

第四章 (R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇分离纯化

4．1 试剂与仪器

4．2．1 硅胶过柱原理

4．2．2 硅胶过柱流动相的选择

4．2．3 硅胶柱和硅胶的选择

4．2．4 硅胶过柱步骤

4．2．5 评价实验

4．2．6 硅胶过柱条件分析

4．2．7 硅胶过柱气相色谱分析

4．3．2 手性拆分剂选择

4．3．3 手性拆分步骤

4．3．4 评价实验

4．3．5 (R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇拆分条件分析

4．3．6 拆分后气相色谱分析

4．4．2 离心

4．5 小结

第五章 (R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇的表征

5．1 试剂与仪器

5．2 结构表征

5．2．1 红外光谱分析

5．2．2 核磁共振分析

5．3 指标检测

5．3．1 熔点测定

5．3．2 比旋光的测量

5．3．3 光学纯度的计算

5．4 小结

6．1 结论

6．2 创新点

6．3 展望

参考文献

致谢

攻读硕士学位期间发表的学术论文目录