VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、C-Raf-1的表达对肝癌术后服用索拉非尼患者的预后影响

摘要

研究背景:
　　 1.肝细胞癌(hepatocelluar carcinoma，HCC)是我国高发常见的恶性肿瘤，起病隐袭，早诊困难，确诊时大多数已达晚期，治疗棘手，预后很差；药物治疗效果欠满意，没有证据显示有明显的生存获益。手术治疗预后较好，但2年复发率高达50％。研究表明HCC组织中血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)以及血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)、Ras/Raf/MEK/细胞外信号调节激酶(ERK)等信号转导通路均呈高表达，在HCC的发生、发展进程中起重要作用，因而是肝癌治疗的潜在分子靶点。
　　 2.索拉非尼(多吉美)为首个口服多激酶抑制剂，一方面通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制几种酪氨酸激酶受体的活性，包括血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)，血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)，血小板衍生的生长因子受体-β(PDGFR-β)和c-KIT原癌基因，阻断肿瘤新生血管生成。Ⅲ期临床研究证明可以明显延长晚期肝癌患者的生存期。目前主要用于进展期肝癌的治疗，而其肝癌根治切除术后预防复发作用值得期待。
　　 研究目的:
　　 通过免疫组化方法检测肿瘤组织中血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)，血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)，血小板衍生的生长因子受体-β(PDGFR-β)和C-Raf-1的表达情况，探讨各蛋白及各临床指标在肝癌术后服用索拉非尼患者中的临床意义及对预后的影响。以探索可能预测索拉非尼疗效的指标及筛选治疗的优势人群。
　　 研究方法:
　　 1.研究对象：22例肝细胞癌癌组织均来自中山大学孙逸仙纪念医院肝胆外科2008年01月-2009年12月手术切除标本。所有组织类型均经我院病理科确诊。
　　 2.研究方法：组织切除后甲醛固定，以石蜡包埋备用。通过免疫组化检测患者肝癌组织中血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)，血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)，血小板衍生的生长因子受体-β(PDGFR-β)和C-Raf-1表达情况，对患者的临床资料进行汇总，随访患者生存情况，比较各临床指标及各蛋白表达对肝癌术后服用索拉非尼患者预后的影响。
　　 结果:
　　 122例患者1年生存率为50.7％，平均生存时间为11.722月(95％CI:8.849-14.594)，中位生存时间为16.5月(95％CI：9.649-23.351)。
　　 2.临床病理资料对肝癌术后服用索拉非尼患者生存的影响：年龄、性别、Child-pugh分级、门脉癌栓、病灶大小、肝外转移及综合治疗等对患者的预后影响无统计学差异，而ECOG评分(x2=7.585，P=0.006)、临床分期(x2=4.100，P=0.043)、病理分级(x2=6.728，P=0.035)及AFP水平(x2=4.126，P=0.042)对预后的影响有统计学差异。较低ECOG评分者、临床分期较早者、病理分化较好者、AFP水平较低者，预后较好。
　　 3.VEGFR-2表达(-～+)及(++～+++)者1年生存率分别为40％和58.9％，平均生存时间分别为8.720月和14.438月。VEGFR-2表达越强者，生存率越高，平均生存时间越长，预后越好(x2=3.960，P=0.047)。
　　 4.VEGFR-3表达(-～+)及(++～+++)者1年生存率分别为29.6％和62.9％，平均生存时间分别为7.959月和14.576月。VEGFR-3表达越强者，生存率越高，平均生存时间越长，预后越好(x2=5.159，P=0.023)。
　　 5.PDGFR-β表达(-～+)及(++～+++)者1年生存率分别为25％和75％，平均生存时间分别为8.783月和15.325月。PDGFR-β表达越强者，生存率越高，平均生存时间越长，预后越好(x2=4.303，P=0.038)。
　　 6.C-Raf-1表达(-～+)及(++～+++)者1年生存率分别为45.5％和61.7％，平均生存时间分别为9.027月和14.882月。C-Raf-1表达越强者，生存率越高，平均生存时间越长，预后越好(x2=3.946，P=0.047)。
　　 7.Cox比例风险模型多因素分析：仅有ECOG评分、PDGFR-β表达进入方程，是肝癌术后服用索拉非尼患者生存的独立影响因素。ECOG评分是缩短患者生存时间的危险因素，而PDGFR-β是延长患者生存时间的保护性因素。
　　 结论:
　　 1.ECOG评分、临床分期、病理分级及AFP对肝癌术后服用索拉非尼患者的预后影响有显著性差异，ECOG评分较低、临床分期较早、病理分化较好、AFP较低者，索拉非尼疗效较好，患者预后亦较好；
　　 2.VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β及C-Raf-1对肝癌术后服用索拉非尼患者的预后影响有显著性差异，VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β及C-Raf-1阳性表达较弱者，索拉非尼疗效较差，患者预后亦较差；
　　 3.ECOG评分是肝癌术后服用索拉非尼患者生存的危险因素，其级数的增加，使得索拉非尼疗效减弱，从而患者的生存时间缩短；而PDGFR-β是肝癌术后服用索拉非尼患者生存的保护性因素，其表达强度增加，索拉非尼疗效随之增强，从而患者的生存时间延长。它们可能是预测索拉非尼应用于肝癌术后患者疗效的指标。

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