季节性流行性感冒疫苗对6--59月龄儿童保护效果研究

摘要

背景： 季节性流行性感冒（流感）和流感疫苗:流感是一种由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，每年可导致全球约25万的死亡病例。儿童罹患流感的风险较高，我国每年超过40％的学龄前儿童及30％的学龄儿童罹患流感;且儿童罹患流感后容易引发各种并发症，患慢性疾病的儿童因流感而引起并发症的风险更大，甚至危及生命。广州与各地间频繁的旅游和贸易使得广州成为流感病毒活动活跃地区。世界卫生组织(World Health Organization，WHO)认为每年在流感高峰期前接种流感疫苗是预防流感最为有效的方法。WHO每年都会根据全球流感病毒活动的监测对来年流感疫苗的组份进行重新推荐。自2010-2011流感流行年度起，WHO将甲型H1N1流感[A(H1N1) pdm09]病毒毒株作为季节性流感疫苗组份之一的H1N1株加入季节性流感疫苗。每年流感疫苗组份的更替，疫苗使用需求的不断增加使得我们有必要对流感疫苗的实际保护效果进行持续监测和评价。疫苗须经过上市前严格的临床前研究和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验评估疫苗的安全性和有效性才能批准上市，但疫苗上市前研究难以对流行病学效果、免疫持久性和卫生经济学等方面做出确切的评价，仍需进行上市后研究。 国内外的研究现况:国外已有研究对流感疫苗在儿童人群中应用的保护效果(Vaccine effectiveness，VE)做出评价，但结论不一致。国内对流感疫苗保护效果上市后评价多为血清学研究，此类研究的观察时限较短（一般为一个月），无法对疫苗的流行病学效果和免疫持久性等指标做出确切的评价。国内少数流感疫苗保护效果上市后研究为前瞻性观察性研究，所研究人群为3岁以上人群，通常在接种流感疫苗后对其随访半年左右，评价流感疫苗对流感样症状、普通感冒症状或呼吸道疾病的保护作用。但除流感病毒外，呼吸道合胞病毒、鼻病毒和副流感病毒等呼吸道病毒均可引起以上症状或疾病，从临床症状上难以将流感病例与其它病例区分，以上非特异性的症状或疾病为研究结局无法确切得出流感疫苗对流感的保护效果。综上所述，国内外对流感疫苗保护效果的研究尚不完善，有必要进一步对流感疫苗上市后在婴幼儿人群中的保护效果进行评价，为流感疫苗在儿童人群中的应用提供科学依据。 方法: 研究方法:以广州市2010-2013三个年度流感流行期内发生的6-59月龄的流感病例为病例组，以同期社区健康儿童为对照组，收集并比较两组儿童流感疫苗接种情况的差异，对流感疫苗上市后的保护效果进行1∶1或者1∶2匹配病例对照研究（按照每个年度收集病例数的多少进行1∶1或者1∶2的匹配），匹配条件为年龄（±7天）、性别和接种疫苗所在预防接种门诊或计免点。由广州市疾病预防控制中心的工作人员采用电话询问的方法确认该儿童在研究期间内是否出现流感样症状。每个年度具体的流感流行期根据研究地区每年病原学监测确定。病例来源于中国疾病预防控制信息系统中报告的广州市实验室诊断流感病例，对照则从广州市免疫规划信息管理系统中随机选择的健康儿童，两者的流感疫苗接种信息均来源于广州市免疫规划信息管理系统。根据2010-2013年流感疫苗使用说明书，6-35月龄儿童每年度需接种2剂流感疫苗，根据接种剂次分为完全免疫、部分免疫和未免疫（完全免疫和部分免疫合称为免疫），36-59月龄儿童每年只需接种1剂流感疫苗，根据研究年度是否接种分为免疫或未免疫。 统计分析:采用条件Logistic回归计算接种疫苗的比值比(Odds ratio，OR)，户籍、接种年龄和上一年度接种状态作为控制变量纳入方程，保护效果=(1-调整OR)×100％。分别进行多次条件Logistic回归计算流感疫苗在不同流行年度、不同年龄组、不同免疫状态、不同性别、不同流感病毒分型、不同流感流行期和两个年度是否免疫的保护效果，并对保护效果的衰减情况进行分析。 结果: 流感发病情况:2010-2011、2011-2012和2012-2013三个研究年度广州市分别报告6-59月龄实验室诊断流感病例417、1710和2809例，共4936例。2010-2013三个研究年度广州市流感病例发病高峰集中在2-6月。三个年度的流感流行期广州市分别报告6-59月龄的实验室诊断型流感病例315、1604和1717例，共3636例，占全年度病例的73.7％(3636/4936)。 纳入研究对象情况:本研究共纳入2782例实验室诊断流感病例，占流感流行期全市共报告6-59月龄实验室诊断流感病例的76.5％(2782/3636)，2010-2011、2011-2012和2012-2013三个年度分别纳入流感病例205、1046和1531例。纳入病例的平均发病年龄为30.2±15.3月龄，病例主要为本地儿童，男女性别比为1.54∶1，发病数居前3位的区（县级市）为海珠区(20.2％)、白云区(18.3％)和越秀区(15.7％)。854例病例因疫苗接种记录缺失而未纳入本研究，占全市共报告6-59月龄实验室诊断流感病例的23.5％(854/3636)。三个年度共纳入的2782例流感病例（纳入组）与三个年度流感流行期病例（流行期组）的性别分布差别无统计学意义(x2=0.030，P=0.863);而两组发病年龄分别为30.2±15.3和32.18±16.0月（均数±标准差），差别有统计学意义（t=-3.975，P＜0.001）;纳入组发病数居前3位的区/县级市分别为海珠区(20.2％)、白云区(18.3％)和越秀区(15.7％)，流行期组则为越秀区(20.4％)、海珠区(18.1％)和白云区(16.8％)，差别有统计学意义(x2=258.633，P＜0.001)。三年度纳入病例分别匹配健康对照410、2092和1531例，共4033例。病例组与对照组的接种年龄、性别和居住地间差别无统计学意义，病例组与对照组的户籍构成差别有统计学意义(x2=3772.59，P＜0.001)，但两组儿童均以本地户籍儿童为主。除2010-2011年度36-59月龄儿童病例组与对照组的流感疫苗接种构成差异无统计学意义外(分别为4.8％和11.7％，P=0.129)，在其它年度、年龄组、不同免疫状态下，病例组流感疫苗的接种构成均低于对照组，且病例组与对照组接种构成之间的差异均有统计学意义。6-35月龄儿童完全免疫的接种构成低于部分免疫。 流感疫苗的保护效果:2010-2013三个年度的流感流行期流感疫苗的保护效果为64.2％[95％可信区间(Confidence interval，CI)，56.7-70.5％]，2010-11、2011-12、2012-13年度的保护效果分别为72.4％(95％CI，52.0-84.2％)、52.9％(95％CI,42.1-61.7％)、61.6％(95％CI,49.0-71.1％)。 对6-35月龄和36-59月龄儿童的保护效果分别为64.1％(95％ CI，54.9-71.5％)和75.4％(95％ CI,60.2-84.8％)。 对6-35月龄儿童完全免疫和部分免疫的保护效果分别为67.3％(95％ CI，58.3-74.4％)、53.9％(95％CI,37.3-66.2％)。 流感疫苗对男性和女性流感病例的保护效果为分别63.2％(95％CI，53.3-71.0％)和66.8％(95％CI，54.9-75.5％)，但两组间保护效果差异无统计学意义（x2=0.326，P=0.568）。 流感疫苗对A、B流感病毒的保护效果分别为63.0％(95％CI，53.6-70.4％)、69.9％(95％CI，51.2-81.4％)，对甲型H1N1型流感病例的保护效果为54.7％(95％CI，15.7-75.7％)。 流感流行前期和后期流感疫苗的保护效果分别为67.4％(95％CI，57.9-74.8％)、60.3％(95％CI，46.8-70.3％)，两个流行时期间保护效果有统计学差异(x2=47.793，P＜0.001)。 上一年度与研究年度均进行免疫的保护效果为65.3％(95％CI，57.8-71.5％)，仅研究年度免疫的保护效果为70.1％(95％CI，60.5-77.3％)，两组间保护效果的差异无统计学意义(Wald=1.193，P=0.275)。 儿童接种流感疫苗后1-2、3-4、5-6、7-8、9-10和11-12个月的保护效果分别为67.4％(95％CI,54.8-76.4％)、54.0％(95％CI,42.1-63.5％)、49.2％(95％CI,35.6-60.0％)、30.3％(95％CI,1.0-50.9％)、57.4％(95％CI,7.5-80.4％)、17.6％[95％CI，-95.6)-65.3％]。 结论: 季节性流感疫苗对5岁以下儿童具有中等程度的保护效果，对高年龄段儿童（36-59月龄儿童）的保护效果优于对低年龄段儿童(6-35月龄儿童)，对3岁以下儿童完全免疫的保护效果优于部分免疫，对男童和女童的保护效果无差别，对A型和B型流感均有中等程度的保护效果，上一年度接种的流感疫苗对研究年度的流感病例无保护效果，流感疫苗对2013年甲型H1N1流感病例也有一定的保护效果。建议儿童每年在流感流行期前接种流感疫苗，并且进行全程接种。

目录

摘要

第一章 前言

1．1 季节性流行性感冒及其危害

1．2 广州市流感流行概况

1．3 流感疫苗及其应用

1．4 疫苗的上市后效果研究

1．5 疫苗上市后效果研究盼方诘介绍

1．6 流感疫苗的上市后研究现况

第二章 对象与方法

2．1 研究方法

2．2 研究对象

2．3 资料收集

2．4 免疫状态

2．5 统计分析

第三章 结果

3．1 流感发病总体情况

3．2 纳入流感病例情况

3．3 纳入病例及其匹配对照

3．4 研究对象的流感疫苗接种构成

3．5 流感疫苗的保护效果

第四章 讨论

4．1 开展流感疫苗上市后保护效果研究的必要性

4．2 本研究的主要发现

4．3 本研究的优点及不足

4．4 展望

4．5 全文小结

参考文献

附录1 中英文词汇对照

附录2 资助基金项目

攻读硕士学位期间工作成绩

致谢

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