灵敏度与特异度关联条件下Youden指数的样本量估计及meta分析方法

摘要

诊断试验(diagnostic test)的评价方法始终是生物统计研究领域的热点。Youden指数是诊断试验评价领域应用最多的综合性评价指标之一。然而，最早提出的Youden指数并未考虑灵敏度和特异度关联的真实情况，亦未有配对设计的对应方法。为此，本人和导师等于2015年提出了基于灵敏度与特异度关联的Youden指数统计推断方法（以下简称“改进Youden指数方法”），并提出了配对诊断试验Youden指数的统计推断方法，解决了Youden指数应用中存在的上述问题。新的统计推断方法较原有方法对Ⅰ类错误的控制更好，同时具有更高的检验效能，也更符合应用中的实际。目前，我们所提出的方法对应的样本量估计方法和meta分析方法尚未见报道。这两类方法的产生无疑对诊断试验应用领域具有重要意义,对诊断试验评价的方法学研究亦有重要贡献。
　　目的:
　　针对单样本、两独立样本和配对样本三种设计，在已经建立的改进Youden指数方法的基础上，提出相应的样本量估计方法。
　　针对单样本、两独立样本和配对样本三种设计，在考虑是否存在异质性的条件下，建立改进Youden指数方法的meta分析方法。
　　方法:
　　本研究所有工作均在同一个诊断试验的灵敏度与特异度关联假设下进行，灵敏度和特异度均服从二项分布。本研究所有工作，均考虑诊断试验设计中单样本，两独立样本和配对样本三种设计。
　　1.对于样本量估计，在前期工作的基础上，根据近似正态检验样本量估计的基本原理，通过数学推导，得到三种设计下样本量估计方法。通过Monte Carlo模拟，考察所提出样本量估计方法的检验效能，同时探讨配对设计中，因配对产生关联性对样本量估计的影响。
　　2.对于合并效应量估计，在前期工作的基础上，考虑meta分析中纳入研究间存在异质性和不存在异质性两种情况。对于不存在异质性的情况，采用固定效应模型，并考虑以Mantel Haenszel法，最小二乘法，极大似然法等三种方法进行效应量合并;对于存在异质性的情况，采用随机效应模型，并考虑以DerSimonian-Laird法进行效应量合并。
　　结果:
　　1.改进Youden指数方法的样本量估计
　　对单样本Youden指数(J)，设灵敏度为Sen，特异度为Spe，Var(*)为方差，诊断试验中病例组样本量为n1，对照组样本量为n0，且有n0/n1=r，总样本量为N。同时设检验水准为α，Ⅱ类错误为β，检验效能为1-β，采用双侧检验（以下样本量估计的设定均仿此）。
　　根据前期研究的结果，已知:Var(J)=Sen2Var(Spe)+Spe2Var(Sen)
　　基于近似正态检验及其样本量、方差及Ⅰ/Ⅱ类错误的关系，得到病例组样本量的估计为:n1=[r(J-Sen+1)2Sen(1-Sen)+Sen2(J-Sen+1)（Sen-J）]（Z1-β+Z1-α/2）2/rd2。
　　进而，由n0/n1=r可以得到对照组样本量的估计和总样本量的估计。
　　对两独立样本诊断试验，设两个独立的Youden指数之差为DJ。其中，第i个诊断试验的Youden指数为Ji，病例组样本量为ni1，对照组样本量为ni0，总样本量为Ni。设，n10=r1n11，n21=r2n11，n20=r3n11。
　　根据前期研究的结果，已知:Var(J1-J2)=Var(J1）+Var(J2)=∑[Sen Var(Spei)+Spe2iVar(Seni)]，
　　基于近似正态检验及其样本量、方差及Ⅰ/Ⅱ类错误的关系，得到其中一个诊断试验病例组样本量的估计为:n11=(Z1-β+Z1-α/2)2/(J1-J2)2[(J1-Sen1+1)2Sen1(1-Sen1)+1/r1Sen21(J1-Sen1+1)(Sen1-J1)+1/r2(J2-Sen2+1)2Sen2(1-Sen2)+1/r3Sen22(J2-Sen2+1)(Sen2-J2)]。
　　进而，根据两个诊断试验各病例组与对照组样本量的关系，可以得到各个诊断试验对照组样本量的估计和总样本量的估计。
　　对配对样本诊断试验，设配对的Youden指数之差为DJ，诊断试验中病例组样本量为n1，对照组样本量为n0，且有n0/n1=r，总样本量为N。其中，第i个诊断试验的Youden指数为Ji。
　　根据前期研究的结果，已知:Var(J1-J2)=∑2i=1[Var(Seni)+Var(Spei)]-2[κSen√Var(Sen1)√Var(Sen2)+κSpe√Var(Spe1)√Var(Spe2)],
　　基于近似正态检验及其样本量、方差及Ⅰ/Ⅱ类错误的关系，令:λ=Sen1(1-Sen1)+1/r（J1-Sen1+1）（Sen1-J1）+Sen2(1-Sen2)+1/r(J2-Sen2+1)(Sen2-J2)-2[κsen√Sen1Sen2(1-Sen1)(1-Sen2)+1/rκspe√(J1-Sen1+1）（J2-Sen2+1）（1-Spe1）（1-Spe2）],
　　得到病例组样本量的估计为:n1=λ·（Z1-β+Z1-α/2）2/(J1-J2)2。
　　进而由n0/n1=r可以得到对照组样本量的估计和总样本量的估计。
　　Monte Carlo模拟的结果显示，基于改进Youden指数方法，本研究所提出的单样本、两独立样本和配对样本的样本量估计方法，其检验效能稳定，始终控制在设定的检验效能附近，样本量估计结果可靠，可以满足实际应用的要求。
　　2.Youden指数meta分析方法
　　在不存在异质性时，考虑固定效应模型，采用三种加权方法进行合并效应量估计。
　　(1)基于Mantel Haenszel法（MH法）的合并效应量估计
　　a.对单样本诊断试验，设meta分析纳入的第i个诊断试验的MH法权重为WMHi，其病例组样本量为ni1，对照组样本量为ni0，灵敏度为Seni，特异度为Spei，Youden指数为Ji，其合并效应量为JMH，则其权重:WMHi=ni1ni0/ni1+ni0，则基于MH法加权的单样本Youden指数的合并效应量为:JMH=∑WMHiJi/∑WMHiJi，其合并效应量的方差为:Var(JMH)=∑{(ni1ni0/ni1+ni0)2√Var(Ji)}/∑(ni1ni0/ni1+ni0)2，其（1-α）％置信区间为:JMH±Z1-α/2√Var(JMH)。
　　b.对两独立样本诊断试验，设meta分析纳入的第i个研究的权重为WMHi，其中一个诊断试验的病例组样本量为ni1，对照组样本量为ni0，其灵敏度为Seni1，特异度为Spei1，Youden指数为Ji1，;另一个诊断试验的病例组样本量为mi1，对照组样本量为mi0，其灵敏度为Seni2，特异度为Spei2;Youden指数为Ji2，两个Youden指数之差为DJi。
　　(2)基于最小二乘法（逆方差法）法的合并效应量估计
　　a.对单样本诊断试验，设meta分析纳入的第i个诊断试验的最小二乘法权重为WLSi，其病例组样本量为ni1，灵敏度为Seni，特异度为Spei，Youden指数为Ji，其合并效应量为JLS，则:WLSi=1/Spe2iVar(Seni)+Sen2iVar(Spei)，基于最小二乘法加权的单样本Youden指数的合并效应量为:JLS=∑1/Spe2iVar(Seni)+ Sen2i Var（Spei)(Sen1+ Spe1-1)，其合并效应量的方差为:Var(JLS)=∑WLSi/∑W2LSi，其(1-α)％置信区间为:JLS±Z1-α/2√Var(JLS)。
　　b.对两独立样本诊断试验，设meta分析纳入的第i个研究的最小二乘法权重为WLSi，其中一个诊断试验的灵敏度为Seni1，特异度为Spei1，Youden指数为Ji1;另一个诊断试验的灵敏度为Seni2，特异度为Spei2; Youden指数为Ji2，两个Youden指数之差为DJi，其合并效应量为DLS，则其权重:WLSi=1/Spe2i1Var(Seni1)+Sen2i1Var(Spei1)+Spe2i2Var(Seni2)+ Sen2i2Var(Spei2)，其合并效应量的方差为:Var(DLS)∑WLSi/∑W2LSi，其(1-α)％置信区间为:DLS±Z1-α/2√Var(DLS)。
　　(3)基于极大似然法（ML法）的合并效应量估计方法
　　极大似然法所得合并效应量及其方差的估计无显式。
　　得到Youden指数的合并效应量及其方差的估计。根据对数似然函数的Fisher信息矩阵的逆矩阵，可以解出其合并效应量方差的估计值。
　　结论:
　　本研究在灵敏度和特异度关联条件下，针对诊断试验的三种常见类型，建立了基于改进Youden指数方法的样本量估计方法和meta分析方法。结果表明，三种样本量估计方法均具有良好的统计性能，可以符合实践的要求。对于Meta分析效应量合并方法，在纳入研究间不存在异质性时，基于Mantel Haenszel法或者极大似然法得到的合并效应量，统计性能良好，均可满足实际应用的要求;在纳入研究存在异质性时，本研究所提出效应量合并方法统计性尚不理想，有待深入研究做进一步研究。

目录

摘要

第一章 研究背景

1．1 诊断试验

1．2 诊断试验的评价

1．2．1 灵敏度与特异度

1．2．2 比数积

1．2．3 预测值

1．2．4 诊断信息量

1．2．5 ROC曲线及AUC

1．2．6 Kappa系数

1．2．7 似然比

1．2．8 Youden指数

1．3 诊断试验的meta分析

1．3．1 研究现状

1．3．2 存在的问题

1．3．3 Youden指数的meta分析方法

1．4 诊断试验的样本量估计

1．4．1 研究现状

1．4．2 存在的问题

1．4．3 样本量估计的基本原理

1．4．4 基于Youden指数的样本量估计

第二章 Youden指数的样本量估计

2．1 问题的提出

2．1．1 诊断试验的常见设计类型

2．1．2 Youden指数的方差估计和统计推断方法

2．2 样本量估计

2．2．1 单样本Youden指数的样本量估计

2．2．2 两独立样本Youden指数的样本量估计

2．2．3 配对样本Youden指数的样本量估计

2．2．4 实例

2．3 模拟研究

2．3．1 方法与目的

2．3．2 结果

2．4 结论

第三章 Youden指数的meta分析方法

3．1 问题的提出

3．1．1 诊断试验的meta分析

3．1．2 二分类数据meta分析合并效应量的加权方法

3．2 Youden指数的meta分析方法

3．2．1 固定效应模型下合并效应量估计

3．2．2 随机效应模型下合并效应量估计

3．3 实例

3．4 模拟研究

3．4．1 方法与目的

3．4．2 结果

3．5 结论

第四章 总结与讨论

4．1 Youden指数的样本量估计

4．2 Delta法估计误差对样本量估计的影响

4．3 Youden指数的meta分析方法

4．4 研究的不足与展望

4．5 总结

参考文献

攻读学位期间成果

附录

致谢

声明