基于苯并咪唑结构单元的小分子化合物的合成及阴离子跨膜转运活性

摘要

细胞是维持机体正常生命活动的基本单元，通过镶嵌于细胞膜上的通道蛋白与外界进行物质交换。一旦细胞膜上的通道蛋白发生结构或功能异常，将会导致一系列疾病，统称为“离子通道病”。因此，如果能够找到一类化合物替换功能失调的通道蛋白，恢复其离子跨膜转运功能，则可发展成为治疗药物。目前报道的阴离子转运体主要分为两类:具有阴离子跨膜转运作用的天然产物和人工合成的小分子阴离子转运体。近年来，研究人员利用胆酸、方酰胺、多酰胺、杯芳烃和（硫）脲等设计合成了各种具有较强阴离子跨膜转运活性的有机小分子化合物。
　　苯并咪唑因具有分子量小、易于合成、较好的生物相容性以及能够通过氢键与阴离子结合等优点，成为一个构筑人工小分子阴离子转运体的备受关注的结构模块。但是，目前报道的苯并咪唑类化合物的离子跨膜转运活性较低。为了提高苯并咪唑类化合物的离子跨膜转运活性，本文设计合成了两类化合物。第一系列化合物是1，3-双(2-苯并咪唑基)苯1及其苯并咪唑甲基化物2、对位异构体3、邻位异构体4和单苯并咪唑衍生物5。化合物1和3-5通过邻苯二胺分别与不同位置取代的苯二甲酸和苯甲酸缩合得到，而化合物2则通过化合物1的甲基化得到。第二系列化合物是在化合物1的基础上，引入甲基和硝基等不同电性的取代基得到的衍生物6-11。该类化合物是由4位不同基团取代的邻苯二胺与间苯二甲酸或间苯二甲醛缩合得到。化合物1-11的结构经过ESI-MS，HR-ESI-MS，1H NMR和13C NMR表征。
　　以卵磷脂(EYPC)脂质体为模型，用荧光分光光谱法详细研究了化合物1-11的阴离子跨膜转运活性。结果表明，化合物1和化合物6-11均具有较好的阴离子跨膜转运活性;转运机制为Cl-/NO3-逆向转运，并伴随少量Cl-/H+同向转运。而化合物2-5基本不具有阴离子跨膜转运活性。另外，化合物1和化合物6-11均以运载体形式发挥离子跨膜转运作用。
　　对第二系列化合物，吸电基团取代的化合物6-10的离子跨膜转运活性显著高于甲基取代物11。特别是硝基取代的化合物10，其活性是化合物1的789倍。
　　初步构效关系研究表明，苯并咪唑单元N-H结构是化合物1发挥离子跨膜转运作用的核心结构;只有当两个苯并咪唑单元位于苯环的间位时，才具有最好的阴离子跨膜转运活性;在苯并咪唑单元上引入吸电子基团可显著提高化合物的离子跨膜转运活性。这些初步构效关系，可望为今后基于1，3-双(2-苯并咪唑基)苯的高效阴离子转运体的合理设计提供一定的参考。

目录

摘要

第一章 前言

1．1 以N-H…阴离子相互作用发挥离子跨膜转运活性的小分子阴离子转运体

1．1．1 灵杆菌素及其衍生物

1．1．2 脲以及硫脲类

1．1．3 方酰胺类

1．1．4 杯四吡咯类

1．2 以C-H…阴离子相互作用发挥离子跨膜转运活性的小分子阴离子转运体

1．2．1 三唑类

1．2．2 生物素类

1．3 本课题的研究目的与内容

参考文献

第二章 1,3-双(2-苯并咪唑基)苯的阴离子跨膜转运活性及初步构效关系

2．1 目标化合物的设计

2．2 结果与讨论

2．2．2 化合物的阴离子识别性质

2．2．3 化合物1的阴离子转运性能

2．2．4 化合物1阴离子转运的初步构效关系

2．3 小结

2．4 实验与操作

2．4．1 实验仪器与试剂

2．4．2 化合物1-5的合成

2．4．3 化合物1-5的活性测试

参考文献

第三章 具有吸电基团取代的1,3-双(2-苯并咪唑基)苯衍生物的合成与阴离子跨膜转运活性

3．1 目标化合物的设计

3．2 结果与讨论

3．2．2 化合物6-11的结构表征

3．2．3 化合物6-11的阴离子转运性能

3．2．4 化合物9和10的阴离子跨膜转运活性

3．3 小结

3．4 实验与操作

3．4．1 实验仪器与试剂

3．4．2 化合物6-11的合成

3．4．3 化合物6-11的活性测试

参考文献

全文总结

附录

攻读硕士学位期间发表的论文

致谢

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