盐酸苯环壬酯缓释贴片的药学研究

摘要

盐酸苯环壬酯是军事医学科学院毒物药物研究所研发的中枢抗胆碱能新药。该药能有效抑制晕动病引起的恶心、呕吐等自主神经功能紊乱症状，其主要特点是药理作用强，不良反应少。目前该药上市的剂型仅有普通片（商品名:飞赛乐），对于长途旅行的晕动病患者，每4-5h需重新给药一次，存在作用时间短、需多次服药、胃肠道反应和血药浓度峰谷波动等缺点。经皮给药制剂能够产生持久、可控的血药浓度，降低不良反应的发生率，此外还具有降低肝脏首过效应，使用方便等优点。本课题结合盐酸苯环壬酯的理化性质和缓释贴剂的作用特点，初步设计了一种盐酸苯环壬酯缓释贴剂的处方。
　　本课题主要以盐酸苯环壬酯为模型药物，制备盐酸苯环壬酯缓释贴剂，并进行盐酸苯环壬酯缓释贴剂的处方优化、质量控制及稳定性研究。
　　1.建立盐酸苯环壬酯缓释贴剂含量测定、体外释放、体外透皮的方法，方法专属性强，灵敏度高，为贴剂下一步的处方筛选奠定基础。
　　2.通过对含药胶液的搅拌速度和时间、干燥温度和时间以及含药胶层的厚度等工艺参数进行单因素考察，筛选得到优化的制备工艺。工艺参数:含药胶液搅拌速度为120r·min-1，搅拌时间为1h，干燥温度为40℃，干燥时间为10min，含药胶层厚度为0.4mm。
　　3.以单位面积累积透皮量(Q)及稳态透皮速率(Jss)为评价指标，对盐酸苯环壬酯缓释贴剂处方进行单因素考察，筛选出对贴剂透皮行为影响最大的三个因素:投药量(A)、氮酮用量(B)及压敏胶用量(C)。将这三个因素作为变量，采用Box-Behnken设计-效应面法进一步处方优化，筛选其最佳处方组成:A=263mg，B=165mg，C=1.94g，并对处方进行验证。结果显示，优化处方的单位面积累积透皮量119.48±2.95μg/cm2，与预测值相比，偏差为2.48％，表明Box-Behnken设计-响应面法所建模型的预测性良好，优化处方合理。
　　4.根据《中国药典》2015版药物稳定性试验指导原则，对优化贴剂分别进行高温(60℃)、高湿(RH90±5％)、强光(4500lx)等影响因素试验及加速(40±2℃，RH75±5％)试验，考察制剂的稳定性。主要考察制剂的性状、黏附力、含量、单位面积累积透皮量等指标。结果显示:在无外包装的条件下，盐酸苯环壬酯缓释贴剂进行高温、高湿、强光试验时的性状、黏附力、含量和单位面积累积透皮量均发生显著的变化。加速试验条件下放置3个月时，观察到贴剂的性状、黏附力变化不大，但含量、单位面积累积透皮量发生了显著变化。表明温度和湿度是影响制剂稳定性的主要因素。

目录

摘要

第一章 前言

1．1 晕动病概况及研究

1．1．1 晕动病的发病机制

1．1．2 抗晕动病药物的分类

1．2 盐酸苯环壬酯的概述

1．3 经皮给药制剂

1．3．1 经皮给药制剂的类型

1．3．2 影响药物经皮吸收的主要因素

1．4 本课题立题依据及主要研究内容

1．4．1 立题依据

1．4．2 主要研究内容

第二章 盐酸苯环壬酯缓释贴剂的方法学研究

第一节 盐酸苯环壬酯缓释贴剂含量测定方法学考察

2 试验方法与结果

3 讨论

第二节 盐酸苯环壬酯缓释贴剂体外透皮测定方法学考察

1 仪器与试药

2 试验方法与结果

3 讨论

第三节 盐酸苯环壬酯缓释贴剂释放度测定方法学考察

1 仪器与试药

2 试验方法与结果

3 讨论

4 本章小结

第三章 盐酸苯环壬酯缓释贴剂的处方筛选

1 仪器与试药

1．1 仪器

1．2 试药与动物

2 试验方法与结果

2．1 制备工艺

2．2 盐酸苯环壬酯缓释贴剂处方的单因素考察

2．3 Box-Behnken设计-效应面法优化盐酸苯环壬酯缓释贴剂处方

2．4 最优处方验证

3 讨论

4 本章小结

第四章 盐酸苯环壬酯缓释贴剂质量评价及稳定性试验

1 仪器与试药

1．1 仪器

1．2 试药与动物

2 试验方法与结果

2．1 盐酸苯环壬酯缓释贴剂优化处方的质量评价

2．2 盐酸苯环壬酯缓释贴剂稳定性考察

3 讨论

4 本章小结

结语与创新

参考文献

攻读硕士期间论文成果

致谢

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